白蛋白使用的循证评价与合理性探讨

李新辰，赵志刚*

1. 首都医科大学附属北京天坛医院 药剂科 北京 100050

人血白蛋白(human serum albumin, HSA)是健康人血浆中含量最为丰富的蛋白质，其含量约占血浆中总蛋白含量的50%，生理浓度约为3.5～5g/dl。人血白蛋白的合成由肝细胞完成，生理条件下肝细胞每天合成10～15g的白蛋白，其在健康成年人体内的半衰期约为12～19天。白蛋白是一方面是组织间液体分布的重要调节因子，其贡献70%～80%的血浆胶体渗透压；另一方面白蛋白可以结合广泛的内源或外源性输水物质，如药物，胆红素等。由此使其具有广泛复杂的临床适应症，从而导致了白蛋白的滥用，正确认识白蛋白的适应症有助于规范其临床应用，缓解资源浪费，本文参照国内外白蛋白用药手册及相应研究成果总结白蛋白适应症，以期为临床提供参考。

1 HSA 的主要功能

1.1维持血管内胶体渗透压 HSA 是血浆中最丰富的蛋白质，约占血浆蛋白总量的55%～60%，从而在维持血管内胶体渗透压(clloid oncotic pressure，COP) 方面具重要作用，约占80%，主要调节组织与血管之间水分的动态平衡。由于HSA 分子量较高，与盐类及水分相比，透过膜内速度较慢，使白蛋白的胶体渗透压与毛细管的静力压抗衡，以此维持正常与恒定的血容量； 同时在血循环中，1g白蛋白可保留18ml水，每5g白蛋白保留循环内水分的能力约相当于100ml血浆或200ml全血的功能，从而起到增加循环血容量和维持血浆胶体渗透压的作用。

1.2 转运与解毒 HSA 能结合阴离子也能结合阳离子，可以输送多种营养物质和药物，或将有毒物质输送到解毒器官。HSA 也可作为自由基清除剂而用于治疗脓毒症。

1.3 营养供给 组织蛋白和血浆蛋白可互相转化，在氮代谢障碍时，白蛋白可作为氮源为组织提供营养。

1.4 抗炎作用 通过降低氧化应激反应，改善细胞氧化状态而用于全身炎性反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS) 和脓毒症(Sepsis) 。

1.5 抗栓与抗凝血作用 H S A 通过与一氧化氮(n i t r i c o x i d e，N O) 结合形成S-亚硝基硫醇(S-nitrosothiols)，显著减少NO 的失活而增强抗血小板聚集作用。

2 HSA 的主要用途

2.1 用于重症患者 体液复苏(fluid resuscitation)是一种应用于重症患者，如休克、败血症、外伤、急性呼吸系统窘迫症、烧伤或其他与低血容量症相关的急性状况的主要疗法。该疗法中应用的液体制剂主要包括晶体制剂、非蛋白胶体及白蛋白，而对于它们在不同病症中的选择应用多年来一直处于争论中，观点不一，这其中白蛋白在特定病症中的有效性是争论的重点。

Cochrane创伤小组与上世纪90年代首次应用Meta分析对白蛋白用于临床危重患者的疗效进行系统评价，该研究以死亡率为重点指标，纳入30项随机对照实验，包含患者1419人。结果显示，以白蛋白治疗低血容量症、烧伤或低蛋白血症患者导致死亡率上升[1]。而之后的另一项Meta分析研究得出了与之不同的结果，研究以死亡率为终点指标，纳入55项随机对照实验，其结果显示对于烧伤、低蛋白血症、高危新生儿、腹水、手术或创伤患者，白蛋白不影响治疗后的死亡率[2]。同样的结果在Cochrane小组2004年的研究及SAFE(Saline versus Albumin Fluid Evaluation)研究中得到印证[3,4]。2011年一篇Cochrane的Meta分析显示白蛋白相对更经济的替代制剂对于提高烧伤、低血容量症、低蛋白血症患者生存率无益[5]。

上述研究中之所以产生了不同的结论，是因为在这些研究中纳入了异质性较高的人群，白蛋白对特定的重症病人会产生不同的疗效。但目前可以确定的是，对于外伤引起的脑损伤，使用白蛋白会增加患者死亡率[6]。而对于败血症或败血症引起的休克，在SAFE及Delaney的Meta分析研究中显示，白蛋白相比晶体制剂或其他非蛋白血浆扩容剂具有更好的疗效[7,8]。然而这两项研究，对于得出上述结论而言均存在一定程度的方法学不足，因此仅可以说白蛋白可能对诸如败血症或败血症性休克这样的特定重症患者有更好的疗效。决定性的证据尚需进一步的实验论证。

基于上述研究结果，即便认为白蛋白用于除外伤性脑损伤的重症患者的体液复苏治疗是安全的，但在疗效方面除在败血症或败血症性休克中表现潜在的优势外，在其他重症病情的治疗上，与晶体或非蛋白胶体制剂相比白蛋白并未表现出明显的优势，而白蛋白价格相对昂贵，因此笔者认为，对重症患者进行体液复苏治疗时，白蛋白应做二线药物使用。

在此基础上，针对败血症和败血症性休克，《国际败血症和败血症性休克指南》中建议，使用晶体制剂对败血症和败血症性休克患者进行体液复苏治疗时，如所需用量过大，可采用白蛋白代替，同时建议避免在该过程中使用羟乙基淀粉[9]。

在台湾的《全民健康保险药品给付规定中》中规定如需使用白蛋白扩充休克病人有效血容量，需首先使用生理盐水或林格尔液等1000ml，之后如不能稳定血流动态，血比容(hematocrit)＞30%，或血色素(hemoglobin)＞10gm/dl需继续静脉输液时，宜先使用人工胶体溶液，若无上述合适制剂，可给予白蛋白溶液，每一病人用量限50mg。另外对于70岁以上老人及2岁以下幼儿，或伴有心衰竭的休克患者，因无法承受大剂量静脉输液，可在治疗开始时就即使用白蛋白，每一病人用量限50mg[10]。

对于烧伤的处理，美国大学医院联合会(the University Hospital Consortium，UHC)制定的《人血白蛋白、非蛋白胶体溶液和晶体溶液的使用指南》中建议在烧伤最初的24h内通过输注晶体制剂进行体液复苏治疗，之后在满足如下3项条件的情况下采用白蛋白与晶体制剂联合输注进行治疗，条件如下：1)体表面积50%以上烧伤；2)烧伤发生24h以后；3)晶体制剂无法纠正低血容量症[11]。具体用量如下：

烧伤体表面积50%～70%： 0.4ml×kg×烧伤体表面积%

烧伤体表面积70%～100%：0.5ml×kg×烧伤体表面积%

体液复苏治疗后，一旦循环血容量降低的问题得以解决，可以用5%或20%白蛋白进行输液。

2.2 肝肾综合征 肝肾综合征(hepatorenal syndrome，HRS)是一种严重肝病伴有的特异性的急性肾功能衰竭，其最大的特点是这种急性肾功能衰竭为功能性，多发于晚期肝硬化伴有腹水患者。根据国际腹水俱乐部(International Club of Ascites)制定的诊断标准，HRS分为两个亚型：1型表现为急性进行型肾衰竭，预后不佳；2型相对稳定，但功能性肾衰竭程度与难治性腹水相关并多伴有低血钠症[12,13]。

HRS的诊断仅可在排除了器官其他的或功能形式的肾衰竭的情况下进行。据此，可以通过停服利尿剂并给予白蛋白(1g/kg/天，每日最大给药剂量100g，连续给药2天)，以排除失血性休克型肾功能衰竭。在这点上，白蛋白优于生理盐水是因为白蛋白的扩容效果更强且作用时间更持久。

一旦确定诊断为HRS，应考虑白蛋白与特利加压素等血管收缩药物联用，白蛋白使用时最初可为1g/kg，连续2天期间最大给药剂量100g/天，之后20～40g/天[14]。随机实验的系统文献综述显示，针对1型HRS，白蛋白与特利加压素联用可改善40%病例的症状提高患者生存率。而对于2型HRS该用药方法仍存在争议。

2.3 预防大体积穿刺术后的PPCD 大体积穿刺术(large-volume paracentesis)是一种用于3级腹水(大量腹水伴有腹部明显膨胀)患者的首选治疗方法。然而大体积的腹水抽离会导致以血容量减少为特点的循环功能障碍，称为穿刺后循环障碍(postparacentesis circulatory dysfunction，PPCD)，而这种循环障碍对肝硬化患者将产生多方面的危害，从而升高其死亡率。

为预防这种PPCD的发生，可通过服用右旋糖酐-70、白蛋白等制剂进行治疗。其中当移除腹水量小于5L时白蛋白与右旋糖酐-70等药物疗效相似，而当移除腹水量大于5L时，白蛋白可显著降低PPCD及相关并发症的发病率[15]。近期的一项Meta分析结果也证实了相比其他人工血浆扩容剂或血管收缩制剂，应用白蛋白可降低PPCD，低血钠症发病率，降低死亡率[16]。目前，虽然对于白蛋白应该在大体积穿刺术后何时以何种速度进行给药尚无定论，但采取慢速给药被认为是最合理的方式，因为这会避免由于肝硬化性心脏病存在而带来的心脏负荷过重[17]。

基于上述证据，欧洲肝病研究协会(European Association for the Study of the Liver，EASL)[18]在指南中建议的白蛋白用量为每抽离1L腹水使用白蛋白8g，其中当抽离的腹水大于5L时，白蛋白为首选药物。而美国肝病研究协会(American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD)[19]的指南认为，当单次抽离腹水量小于4～5L时，可不必使用白蛋白，对于大体积穿刺术白蛋白用量为每抽离1L腹水输注白蛋白6～8g。

2.4 预防SBP后的肾衰竭 自发性细菌性腹膜炎(Spontaneous Bacterial peritonitis，SBP)是肝硬化腹水患者的一种常见而严重的并发症。由于SBP可以引发肾衰竭进而导致1型HRS发生，因此即使感染治愈临床死亡率仍高于10%～20%[20]。

1999年Sort等发表的一项研究显示，肝硬化并发SBP的患者，在使用抗生素头孢噻肟的基础上静脉注射白蛋白，相比单独使用头孢噻肟，可以显著降低1型HRS的发病率(30%降低至10%)及死亡率(29%降至10%)。方法为住院首日注射白蛋白(1.5g/kg)1次，第3天时注射第二次(1g/kg)[21]。这种方法对于诊断为腹水中嗜中性粒细胞数大于250ml、血清肌酐大于1mg/dl或血清胆红素大于4mg/dl的高危患者成效显著，而对于病情相对较轻的患者是否需使用白蛋白治疗仍有待进一步研究证实。鉴于单独使用抗生素治疗的SBP患者约30%会发生1型HRS，而1型HRS预后不佳，因此在EASL出版的手册当中建议所有发生SBP的患者均采用广谱抗生素结合静脉注射白蛋白(第1天1.5g/kg，第3天1g/kg)进行治疗。Salerno等于2013年进行的一项Meta分析研究结果也证实白蛋白治疗对改善SBP患者预后有积极疗效[22]。

2.5 营养失调综合征 白蛋白作为营养剂用于临床是错误的，因为其分解产物不能提供患者足够的必需氨基酸。然而对于不能承受肠内营养(enteral nutrition)并伴有腹泻的病人，给予白蛋白治疗是有益的，该方法适用条件如下：①每日腹泻量大于＞2L；②血清白蛋白浓度＜2.0g/dl；③在给予短链多肽或其他基本药物后仍有持续腹泻；④对方当前腹泻的原因无恰当解释时[23]。

2.6 血浆置换术 在血浆置换术(plasmapheresis)中白蛋白在大体积置换中应用，即一次置换大于20ml/kg或连续置换的总量大于20/ml/kg/week。

2.7 心脏手术 经历心肺转流术(cardiopulmonary bypass)的患者血管内胶体渗透压稀释性降低。在术后早期阶段，这类患者由于周围血管扩张通常需要大容量置换。白蛋白是这种情况下的最佳扩容剂。在最初的3h内，将白蛋白经由加热器温热后，进行容量置换，如需大体积置换，可在给予1500ml白蛋白后改用生理盐水。

2.8 肝移植 白蛋白可用于肝移植的术后阶段，以实现对腹水及水肿的控制。适用条件如下：①血清白蛋白＜2.5g/dl；②肺毛细血管楔压＜12mmHg；③血细胞比容＞30%。张利[24]等给予肝移植患者小剂量白蛋白方案如下：常规输入量0～20g/ d;根据是否出现低蛋白血症、出血、腹腔积液、严重感染，再进一步分次追加HAS 输入量20g/次，0～4次/天。结果发现小剂量个体化方案与大剂量常规方案60g/d相比疗效无差异，且降低了HAS 使用量及总费用[25]。

2.9 新生儿高胆红素血症 白蛋白可与血液中的胆红素有极高的结合率结合，从而形成水溶性结合胆红素，进而经胆汁排出，避免为结合胆红素向组织弥散及沉积，使其毒性降低。经美国FDA批准可使用25%白蛋白治疗新生儿高胆红素血症，其应用只限于换血疗法的辅助治疗，输血前给予白蛋白[26]。

2.10 急性呼吸系统窘迫症 急性呼吸窘迫综合症(Acute Respiratory Distress Syndrome，ARDS)以毛细血管渗漏导致的肺水肿为其典型特征。治疗中可通过输注白蛋白增加血浆胶体渗透压有效防止血管内容无渗出。Peterborough and Stamford 医院联盟指南及美国白蛋白应用指南中建议，25%的白蛋白联合利尿剂(呋塞米+/-氢氯噻嗪) 可用于低胶体渗透压的急性肺损伤或ARDS。用法用量为25%白蛋白100ml，浅静脉留置针静脉注射每6～12h 1次，持续用药24～72h[27]。

3 白蛋白不良反应

白蛋白的不良反应通常表现为急性的过敏性样反应，并可能伴有发热、寒颤、

恶心、呕吐、荨麻疹、低血压、唾液分泌增加、并且对呼吸系统及心率存在影响。输液过快时(20～50ml/min)可能导致全身性血压降低，而对于老年或存在充血性心衰竭风险的患者，可引起明显的充血性心衰竭，特别是在使用高浓度白蛋白的治疗中。

4 白蛋白的不合理应用

白蛋白的不合理应用包括如下适应症：白蛋白浓度＞2.5g/dl(上述适应症出现时除外)；无水肿或急性高血压条件下的低蛋白血症；营养不良；伤口愈合；非出血性休克；利尿剂有效情况下的腹水治疗；烧伤的最初24h；蛋白流失引起的肠道疾病与吸收不良；急性或慢性胰腺炎；血液透析；大脑局部缺血；手术中的急性等容血液稀释；卵巢过度刺激综合症[28-32]。

5 结语

白蛋白由于具有维持血浆胶体渗透压的作用，临床应该用中主要用作血容量扩增剂，并具有广泛复杂的适应症，由此导致部分白蛋白被用于错误的适应症，加之白蛋白价格昂贵，资源紧张，使得错误的应用白蛋白一方面危及患者健康，另一方面造成医疗资源的浪费。因此应将强白蛋白应用的管理，逐步规范其应用，使其能及时正确的应用于患者。

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