降血脂药物的研究进展

·综述·

降血脂药物的研究进展

韩建军,宁娜

(铜仁职业技术学院药学院，贵州 铜仁 554300)

摘要：高脂血症是心血管疾病的危险因素之一，现已成为全球性重大的公众健康问题。现在就近年来治疗高脂血药物的研究进展予以阐述，以推动新型高效药物的研发。

关键词：高脂血症；药物；研究进展

基金项目：贵州省科技创新人才团队建设资助项目：黔科合人才团队[No.(2010)4008]；贵州省“十二五”农业科技攻关项目(黔科合NY字[2012]3068)

作者简介：韩建军，男，副教授，研究方向：药物分析化学,E-mail:hjjat123@163.com

中图分类号：R972+.6文献标识码：A

Research progress on hypolipidemic drugs

HANJian-jun,NINGNa

(DepartmentofPharmacy,TongrenVacationalandTechnicalCollege,Tongren554300,China)

Abstract：Hyperlipidemia is one of dangerous factors in cardiovascular diseases.It has become an important problem of public health.This paper introduced the research progress on medical treatment of hyperlipidemia and to promote the developing of the new efficient drugs.

Key words:Hyperlipidemia;Drug;Research progress

血脂是指正常人体内血液脂质的含量，血液脂质成分主要包括胆固醇(TC)和甘油三酯(TG)，另外还包括磷脂、 游离脂肪酸等。目前国内以成年人空腹血清TC超过5.72 mmol·L-1，TG超过1.70 mmol·L-1，即诊断为高脂血。脂质难溶于水，必须与蛋白质结合形成脂蛋白才能在血液循环中运转，因此血液中脂蛋白(LPa)含量也是血脂是否升高的重要体现，较为重要的脂蛋白包括低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)。

高脂血症是动脉粥样硬化的主要诱因之一[1]。研究发现血脂过高会引发动脉粥样硬化，造成组织器官供血不足，由此引发冠心病、脑中风、肾衰竭等。此外，高血脂还与高血压、癌症等疾病有一定的相关性[2]。目前降脂药物主要从以下三个途径发挥降脂作用，即外源性脂质的吸收、内源性脂质的合成、体内脂质的代谢、转运、和排泄。本文从药物作用途径对降血脂药物的研究进展作一综述，为降脂药物的研发提供参考。

1抑制外源性脂质的吸收

1.1胆固醇吸收抑制剂小肠组织对胆固醇的吸收能力可显著影响血液中胆固醇水平[3]。胆固醇吸收抑制剂主要减少肠道内胆固醇的吸收发挥作用。

依折麦布是新型胆固醇吸收抑制剂。闫丰等[4]对慢性肾脏疾病2期伴高胆固醇血症患者进行联合治疗观察。研究中对比了全部患者在治疗前后的血脂及肾小球过滤率(GFR)变化情况。结果发现氟伐他汀对患者各个观察指标无显著治疗作用，加用依折麦布治疗则可显著降低LDL-c水平，降幅达15.4%。

1.2胆酸盐螯合剂胆固醇为胆汁酸的唯一前体，在正常的消化过程中，胆汁酸分泌至肠道，大量胆汁酸从肠道吸收后重新进入肝脏。胆汁酸结合树脂可与肠道中的胆汁酸结合，阻断其重吸收，从而使血液中的LDL和TC的含量减少[5]。已上市的药物有考来烯胺、盐酸考来维仑、考来替兰等。

田哲[6]对辛伐他汀联合考来烯胺治疗混合性高脂血症的临床进行评价。研究发现，经过辛伐他汀治疗后，TC、LDL-c、TG三项达标者为19.7%，辛伐他汀考来烯胺联合治疗后TC、LDL-c、TG进一步降低，且HDL-c明显提高，达标率为36.2%。

2抑制内源性脂质的合成

2.1HMG-CoA还原酶抑制剂HMG-CoA还原酶是肝内胆固醇合成的限速酶。他汀类药物是人工合成的HMG-CoA还原酶抑制剂，它能竞争性地与HMG-CoA还原酶结合，从而有效减少或阻断体内胆固醇的合成。

康兰等[7]研究阿托伐他汀对自发性高血压大鼠(SHR)HMG-CoA还原酶表达的影响。方法是将SHR随机分为正常组、SHR组和阿托伐他汀组。实验中检测血压、血脂、HMG-CoA还原酶的mRNA及蛋白表达。结果表明：与正常组及模型组相比，阿托伐他汀可显著降低血清TC、TG和LDL-c水平、升高血清HDL-c水平、降低收缩压，降低HMG-CoA还原酶mRNA及蛋白水平。

2.2角鲨烯合成酶抑制剂角鲨烯合成酶体内胆固醇合成过程中的另一种重要酶，它与体内胆固醇合成密切相关，已成为调脂药物开发的一个新兴靶点[8]。目前已经报道的角鲨烯合成酶抑制剂主要来源于微生物代谢产物，包括Zaragozic Acid族化合物、Schizostatin类等[9]。

Schizostatin是于由裂褶菌(Schizophyllum commune SANK17785) 产生的SQS抑制剂。活性研究表明，浓度为0.01～100 μmol·L-1的schizostatin可抑制大鼠肝微粒体中的SQS，IC50为0.84 μmol·L-1；其全合成异构体对大鼠肝微粒体中SQS的IC50为12 μmol·L-1。大鼠经口给予schizostatin后，肝脏中胆固醇的合成被抑制[10]。

3作用于脂质的代谢、转运和排泄过程

3.1促过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)表达的药物PPARs在脂代谢及糖代谢中起关键作用。PPARs 有3种亚型PPARα、PPARβ/δ及PPARγ。其中，PPARα与心血管系统的研究最为深入，其降脂作用已被广泛关注。 近来研究发现 PPARγ的激活可改善动脉粥样硬化、心肌缺血再灌注及心衰过程中的炎症反应[11]。贝特类调节血脂药是一类人工合成的PPARα的配体，是降TG的最有效药物，同时具有升高 HDL-c的作用[12]。

牛秀明等[13]对非诺贝特的调脂机制进行研究。将Wister大鼠随机分为正常组、高脂组、非诺贝特组(低、高剂量)。实验中测定血清及肝脏TC和TG水平、PPARα mRNA表达情况。结果表明：与高脂组比，非诺贝特可降低血清及肝脏TG、TC水平、升高肝脏PPARα mRNA表达。

3.2促低密度脂蛋白受体(LDLR)表达的药物体内绝大部分胆固醇结合于LDL中进行转运和代谢。LDLR对LDL的吞噬和清除是LDL代谢过程中最为关键的环节，血液中75%以上的LDL经过肝细胞表面的LDLR清除[14]。

孙丽英等[15]观察康脂汤(山楂、大黄、水蛭等)对实验性高脂血症大鼠血脂的影响。方法是将大鼠随机分为正常组、 高脂组、康脂汤组(低、中、高剂量)、辛伐他汀组、脂脉康胶囊组，检测血清超氧化物歧化酶活性、血清丙二醛含量、血清氧化低密度脂蛋白水平、肝脏LDLR mRNA的表达。结果表明：与模型组相比，康脂汤可显著降低丙二醛含量、提高超氧化物歧化酶活性、降低氧化低密度脂蛋白水平，显著上调肝脏LDLR mRNA表达水平。

3.3乙酰辅酶A转移酶(ACAT) 抑制剂ACAT是已知的细胞内唯一一个催化胆固醇与长链脂肪酸连接生成胆固醇酯的关键酶。ACAT有两种同工酶，即ACAT1和ACAT2。ACAT1几乎在各种组织和细胞中都有表达，主要作用是维持细胞内胆固醇的代谢平衡；ACAT2则只在肝脏和小肠细胞中表达，主要参与胆固醇的吸收和脂蛋白的装配。ACAT在肝细胞中的作用是保护细胞免受多余胆固醇的损害，ACAT抑制剂将成为调节血脂药物研究的热点，目前正在开发中的ACAT抑制剂有阿伐麦布(avasimibe)等[16]。

3.4提高卵磷脂胆固醇酰基转移酶(LCAT)活性药物LCAT由肝脏分泌并释放入血液，其活性是催化HDL生成胆固醇酯，从而促进胆固醇的逆转运、降低血浆胆固醇水平[17]。

尤翠兰等[18]观察了黄芩茎叶总黄酮的降脂活性及机制。方法将SD大鼠随机分成正常组、高脂组、黄芩茎叶总黄酮组(低、中、高剂量)、力平之组，检测大鼠血脂水平、载脂蛋白AI(ApoAI)和载脂蛋白B(ApoB)含量、血清超氧化物歧化酶(SOD)活性、LCAT活性、血清及肝脏丙二醛(MDA)含量。结果表明：与高脂组相比，黄芩茎叶总黄酮可降低大鼠血清TC、TG、LDL-c水平、升高血清HDL-c水平、升高ApoAI的含量、降低ApoB的含量、提高血清LCAT的活性、降低血清和肝脏MDA含量，增加血清SOD的活性。

3.5微粒体三酰甘油转运蛋白(MTP)抑制剂 MTP可催化胆固醇、TG和磷脂酰胆碱的跨膜转运，抑制 MTP可减少肝VLDL的分泌和小肠CM的合成，从而降低血浆VLDL、LDL和TG水平[19]。

Implitapide是MTP抑制剂，已进入Ⅱ期临床，给载脂蛋白E基因敲除(ApoE-/-)小鼠连用Implitapide 8周，与对照组比较，Implitapide 减少动脉硬化斑块达83%，且显著降低血浆TG及胆固醇水平[20]。

3.6促B族Ⅰ型清道夫受体( SR-BI )表达的药物啮齿动物的研究表明，肝脏SR-BI的表达可促进体内HDL代谢及维持总胆固醇体内平衡，特别对 HDL胆固醇酯的选择性转运[21]。

尹小波等[22]观察丙丁酚对高脂高胆固醇饮食小鼠肝脏SR-BI 及PPARγ表达的影响。以C57BL/6J小鼠和ApoE-/-小鼠为研究对象。方法是将小鼠随机分为C57BL/6J高脂组、ApoE-/-高脂组、C57BL/6J+丙丁酚组、ApoE-/-+丙丁酚组，实验中检测小鼠血脂水平、肝脏SR-BI和PPARγ mRNA及蛋白的表达、观察肝脏蓄脂情况。结果表明：与ApoE-/-及C57BL/6J小鼠高脂组比，丙丁酚可以显著降低小鼠血清TG、TC和LDL-c水平、减少小鼠肝脏脂肪空泡的形成、上调肝脏SR-BI和PPARγ mRNA及蛋白质的表达。

3.7胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂CETP是HDL中CE与LDL和VLDL三酰甘油交换过程中的重要调节因子。CETP活性的增强，可增加HDL中CE转移到其他脂蛋白(如 LDL和VLDL)，从而使血浆HDL-c降低[23]。鉴于HDL-c水平与冠心病的发生呈负相关，因此通过抑制CETP活性来可以提高HDL-c水平，从而发挥降脂作用，正日益成为研究热点。

Torcetrapib是辉瑞公司开发的CETP抑制剂，由于随后torcetrapid的使用导致心血管死亡和心血管事件的增加退出了市场[24]。但是，随后调查发现torcetrapib 所导致血压升高、醛固酮水平增高、电解质紊乱等这些靶机制外的不良反应与CETP抑制机制本身无关。目前，降脂强度最强的CEPT抑制剂是默克公司的anacetrapib，目前正处于临床研究阶段[25]。DEFINE临床研究显示其具有较强的降脂活性，降低LDL-c达40%，升高HDL-c将近140%，而对血压、醛固酮水平、电解质等均无影响，也未发现其他显著的不良反应，耐受性良好。

3.8提高胆固醇7a-羟化酶(CYP7a-1) 活性的药物CYP7a-1是胆固醇代谢转化为胆汁酸途径的主要限速酶，这是机体清除胆固醇的主要途径，大约占日常分泌(外排) 胆固醇的50%。

周芹等[26]探讨附子多糖预防高胆固醇血症的作用及其对肝脏胆固醇CYP7a-1表达的影响。方法是将Wistar 大鼠随机分为正常组、高脂组、附子多糖治疗组(低、中、高剂量)。实验中检测血脂水平、观察肝细胞脂肪变性程度、粪便中总胆汁酸(TBA)排泄量、肝脏HMG-CoA还原酶 mRNA及CYP7a-1 mRNA和蛋白水平。结果表明：与高脂组比，附子多糖可降低大鼠血清中TC和LDL-c的水平、减轻肝细胞脂肪变性程度、上调肝脏CYP7a-1 mRNA水平和蛋白表达、降低肝脏HMG-CoA还原酶mRNA水平、增加粪便中TBA的排泄。

3.9脂蛋白脂酶(LPL)激动剂LPL是脂蛋白代谢的关键酶，其可促进TG的水解，这一代谢过程提供了HDL-c成熟过程的关键前体。大量研究表明LPL与HDL-c水平呈正相关。因此LPL已成为降脂药物研发热点[27]。

侯洪杰[27]观察LPL活化剂艾溴利平对高脂高蔗糖高胆固醇喂养的巴马小型猪餐后三酰甘油代谢的影响。方法是将巴马小型猪随机分为正常组、高脂组、艾溴利平组(低、高剂量)。结果表明：与高脂组比，艾溴利平可降低巴马小型猪TG和游离脂肪酸(FFA)水平。

3.10肝脂酶(HL)HL由肝实质细胞合成的一种糖蛋白，是肝实质细胞合成的具有多种脂酶活性的脂蛋白代谢关键酶，在肝素的作用下释放入血。目前认为HL可继续LPL的工作，直接参与HDL-c的逆转运和HDL-c残粒的分解代谢，促进肝细胞摄取HDL中的胆固醇或L DL残粒，调节血浆中脂蛋白的浓度，故进一步催化水解CM和VLDL残骸颗粒中的TG。

吴清和等[28]研究了褐藻糖胶调节大鼠脂质代谢紊乱的作用。方法是将SD大鼠随机分成正常组、高脂组、褐藻糖胶组(低、中、高剂量)、绞股蓝组，实验中检测血脂水平、LPL活性、肝脂酶(HL)活性、LCAT活性、粪便TBA、TC和TG含量、肝脏LDLR mRNA的表达。结果表明：与高脂组比，褐藻糖胶可降低大鼠TG、TC、LDL-c的水平、升高HDL-c水平、提高LPL、HL和LCAT的活性、增加粪便中TBA、TC和TG排泄、提高肝脏LDLR mRNA的表达。

4结语

大量研究资料表明高脂血症是脑卒中、冠心病、心肌梗死独立而重要的危险因素。体内脂质代谢涉及许多生理生化过程， 每一个过程又涉及不同的酶、受体以及转运蛋白等，其中某些酶、受体以及转运蛋白已成为降脂药物的重要靶点，还有许多新型靶点有待发现，新的机制和靶点的发现将促进血脂调节药物的研发，提高疗效，克服现有药物的不良反应。

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