原发性肝癌非手术治疗的研究进展

姚冬雪(综述)，秦成勇(审校)

(山东大学附属省立医院消化内科，济南 250021)



原发性肝癌非手术治疗的研究进展

姚冬雪△(综述)，秦成勇※(审校)

(山东大学附属省立医院消化内科，济南 250021)

摘要：原发性肝癌(PHC)是我国常见的消化道恶性肿瘤之一，发病率仅次于胃癌和食管癌，其发病率有明显上升趋势。PHC的治疗方法目前采用以外科手术为主的综合治疗，其常用治疗方式包括手术切除、经肝动脉灌注栓塞化疗、经皮无水乙醇注射、射频消融、生物疗法、中医治疗等。近几年PHC的非手术治疗方式取得明显进展，应用也日益广泛，尤其是生物治疗越来越受到重视。

关键词：原发性肝癌；介入治疗；生物治疗；中医治疗

原发性肝癌(primary hepatic carcinoma,PHC)是我国和某些亚洲地区常见的恶性肿瘤之一，其病死率在消化系统恶性肿瘤中居第3位，仅次于胃癌和食管癌。且全球新发PHC病例中约50%发生于中国，我国在PHC的诊治方面面临着重大的考验[1]。手术切除、经肝动脉插管栓塞化疗、经皮无水乙醇注射(percutaneous ethanol injection,PEI)、射频消融(radio frequency ablation,RFA)等是目前治疗PHC的常用方法，并逐步形成以手术切除为主的综合治疗模式。然而有多数PHC患者就诊时已失去手术机会或身体条件不能耐受手术，故非手术治疗在PHC的治疗中也占有重要地位。现就PHC的非手术治疗方式的研究进展进行综述。

1肝动脉化疗栓塞术

肝动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoemloolization,TACE)为PHC首选的非手术治疗方案。TACE是应用碘化油及化疗药物的混合乳剂注入肝动脉，栓塞肿瘤血管，利用碘油在肝脏内的长期滞留来缓慢释放化疗药物，从而达到持久的抗肿瘤目的。TACE的适应证：应用于肝癌根治性切除术后肝内复发的病灶；肝癌较大或位置特殊而无法行手术切除时可先行TACE，待肿瘤缩小可再行手术切除；已失去手术机会的患者可行TACE姑息治疗以延长生存期；肿瘤压迫下腔静脉的患者可采用TACE使肿瘤缩小；如下腔静脉癌栓为肿瘤侵袭引起可采用TACE治疗并放置下腔静脉支架；在肝肿瘤破裂时也可采用TACE治疗[2]。TACE的疗效与肿瘤的大小、位置、血供、患者全身情况、肝功能差异、化疗药物等多种因素密切相关。王可武等[3]对吉西他滨联合奥沙利铂经TACE治疗PHC进行临床观察，吉西他滨联合奥沙利铂为主的TACE相较于传统的氟尿嘧啶或阿霉素为主的TACE治疗PHC疗效好，生存期延长。另外，在TACE基础上联合砷剂肝动脉灌注可使PHC晚期患者1年生存率明显提高[4]。相关研究也已经证实了TACE对小肝癌的治疗效果[5]。PHC患者中有很大一部分为HBV-DNA(+)，TACE治疗可导致乙型肝炎表面抗原(+)患者病毒再激活，核苷类药物联合TACE治疗可降低乙型肝炎病毒再激活率，改善患者的肝功能，提高生存期[6-7]。周俭[8]临床研究发现，TACE联合参一胶囊可明显延缓肝癌的发展，提高患者免疫力，对介入治疗后引起的白细胞下降有明显缓解，患者肝功能也有所改善。

2物理疗法

治疗PHC的物理疗法有RFA、微波消融、高功率聚焦超声治疗、激光等热消融治疗,以及冷冻疗法和直流电疗法等，其主要适用于失去手术机会或拒绝手术的患者。热消融治疗技术是利用快速升温法将肿瘤靶区的温度升至60～100 ℃，诱导肿瘤组织发生凝固性坏死和变性[9],从而达到杀死肿瘤的目的。还有研究显示，热消融治疗时所产生的凝固性坏死组织,促进肿瘤组织产生热激蛋白以刺激机体免疫系统提高免疫力[10]。RFA或微波消融术对于单发的直径≤5 cm的肿瘤或3个以内的直径≤3 cm的多发肿瘤，没有血管、胆管、淋巴等管道系统的侵犯，且无远处转移，肝功能Child-Pugh A或B级的PHC患者有较好的治疗效果[2]。局部消融治疗方法对于小肝癌的治疗已到达与手术切除、肝移植相媲美的效果[11]。

RFA是指电流在频率200～1200 kHz范围内的一种高频振荡，该振荡可使组织中的离子相互震荡、摩擦从而迅速升温，至使肿瘤组织变性、坏死[9]。RFA主要适用于直径<3 cm 和病灶4个以内的肿瘤，对于较多发、直径加大的肿瘤清除率较低。Lu等[12]研究52例患者，共87个肝癌结节，经RFA治疗后发现有74个肝癌结节已完全凝固。任运华等[13]采用TACE+RFA治疗，并在术后辅以抗癌平丸从而缓解术后发热、疼痛、呕吐等不适症状，其生存期较单一采用TACE治疗的患者有显著延长。

微波消融术对于含水组织更敏感，可快速高效的升温[14]，肿瘤组织中含水量较正常组织高。故微波消融术可针对性的杀伤肿瘤组织，使其在高温下凝固坏死。微波消融与RFA的疗效、适应证、安全性、并发症等无显著差异，现缺少临床对照研究。许尔屹等[15]对30例肝癌患者行微波消融术，其中坏死率达100%的有14例(46.6%)，达50%的有28例(93%)，对有肿瘤残存的患者配合TACE可显著控制复发，提高疗效。微波消融术联合TACE治疗PHC组与单纯TACE治疗PHC组比较后发现生存率明显提高[16]。

3PEI

PEI是利用无水乙醇的快速脱水固定作用，使癌细胞脱水、变性、坏死，从而达到治疗PHC的效果，对于直径<3 cm、结节数<3个的肝癌肿瘤的治疗效果更好。张玉红[17]对48例经PHC治疗后的肝癌患者进行临床观察，发现总有效率达91.67%。朱兴龙[18]利用微导管无水乙醇-碘油动脉栓塞术对43例巨块型PHC患者进行治疗，术后6、12个月观察肿瘤大小较前明显缩小，总有效率达100%。还有研究显示，TACE+PEI联合治疗PHC的疗效较单纯应用PEI或单纯应用TACE的疗效显著提高，患者体征消褪较快，肿瘤控制程度显著[19-21]。

4全身化学药物治疗

对于晚期肝癌患者，特别是合并有肝外转移、不适合手术及介入治疗或合并门脉癌栓的患者需要系统化疗。PHC的常用化疗药有：铂类药物顺铂、卡铂，氟尿嘧啶及其衍生物，蒽环类药物阿霉素、表阿霉素和吡喃阿霉素，羟基喜树碱，丝裂霉素。近年来吉西他滨等新的化疗药物也应用于临床。刘宝华等[22]研究吉西他滨对人肝癌细胞的作用发现，吉西他滨可明显抑制肝癌细胞增殖，促进肝癌细胞凋亡，且碱性磷酸酶、甲胎蛋白、谷氨酰转肽酶的分泌量明显下降，白蛋白分泌量显著增加。

5放射治疗

对于有淋巴结远处转移、肝功能较好、一般情况较好的晚期PHC患者，以及肿瘤邻近大血管或不能手术的巨块型PHC患者，放射治疗可作为重要的姑息治疗手段。现代放疗技术主要包括三维适形放疗(three dimensional conformal radiotherapy,3DCRT)、调强适形放疗等，现如今随着3DCRT技术的发展，3DCRT已成为外放射治疗PHC的主流方式。由于正常肝组织对高剂量放射线的耐受性较差，常规的外放射治疗技术难以满足该要求，因此3DCRT在肝癌的治疗中得到广泛的推广。3DCRT可以较好地兼顾肿瘤控制概率和正常组织并发症概率，将高剂量射线集中在靶区肝癌组织，提高了肿瘤控制率，并减小了对正常肝组织的射线损害。梁霞等[23]观察153例不能手术的PHC患者单纯行3DCRT的远期疗效，其总有效率达37.2%，其1、3、5年生存率分别为38.0%、25.0%、20.0%。但是，在保证周围正常肝组织照射剂量最小的情况下，更好地提高靶区照射剂量并更加精确的确定靶区范围仍需进一步研究与探讨。

6生物治疗

现生物治疗PHC已广泛开展，该治疗是利用和激发机体的免疫反应对抗、抑制和杀灭癌细胞，其涉及分子靶向治疗、基因治疗、免疫治疗等多个方面。目前，多数生物治疗方法与技术尚不成熟，仍处于研发与临床观察阶段。

6.1分子靶向药物治疗针对肿瘤细胞的特殊细胞信号转导通路所研发的分子靶向药物现如今成为新的研究热点，现已投入临床使用的代表性药物有多靶点抑制剂索拉非尼和抗血管生成药物贝伐单抗。索拉非尼是一种多靶点、多激酶抑制剂，既可通过抑制Raf激酶而影响肿瘤细胞的增殖，又可通过影响血管内皮生长因子和血小板衍生生长因子的活性使肿瘤血管生成受到抑制。索拉非尼已被国际认证并首个被批准可作为晚期肝癌患者的标准用药[24]。武燕等[25]将奥沙利铂和索拉菲尼单药或联合作用于人肝癌细胞株BEL-7402，研究其对BEL-7402细胞的抑制效果，结果发现体外奥沙利铂联合索拉菲尼组对BEL-7402细胞的抑制作用大于单药的抑制作用，以先用奥沙利铂再联合索拉菲尼的抑制作用最为显著。

6.2基因治疗基因治疗是指通过遗传或分子生物学技术在基因水平或基因相关水平上治疗各种疾病。其主要包括抑癌基因治疗、免疫基因治疗、反义基因治疗和自杀基因治疗。现如今在基因治疗领域表观遗传学的研究越来越受到人们的重视，表观遗传学主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰及非编码RNA。与基因突变不同，表观遗传学的改变在一定条件下可以逆转，且表观遗传学变化的出现早于蛋白质组学和血液中因子的出现，所以本领域的研究对于疾病的风险预测和早期诊断，并发现新的治疗靶点具有重要意义。但表观遗传学现研究尚不成熟，有待于人们更加深入的研究，以早期投入临床诊断与治疗。

6.3免疫治疗经过大量研究发现，肝癌的发生、发展、转移和复发与机体的免疫功能之间的关系密不可分，免疫治疗在治疗PLC方面的效果也越来越得到认可。免疫治疗包括非特异性主动免疫治疗、特异性主动免疫治疗和过继免疫治疗。白细胞介素(interleukin,IL)、干扰素和肿瘤坏死因子等属于非特异性主动免疫中外源性细胞因子治疗的范畴。IL-2、IL-4、IL-12和IL-22等已应用于PHC的治疗[26-27]，并取到显著的疗效。赵家峰等[28]对行根治性切除术后的72例PHC患者行回顾性疗效分析，发现根治性切除联合干扰素治疗的患者的复发转移率明显低于单纯性根治性切除的患者，且生存率明显提高。现如今肝癌疫苗、树突状细胞免疫等特异性主动免疫治疗PHC的疗效也有相关研究得以证实。

7中医疗法治疗PHC

在我国，中医对PHC治疗的临床研究有着丰厚的经验，传统中医药治疗PHC效果也较其他恶性肿瘤显著。其治疗PHC的优势在于不良反应小、症状改善明显、提高患者生活治疗及延长生存期等。对于行放、化疗的PHC患者，辅以中医药治疗有助于减少放、化疗的不良反应及毒性，且与单纯放、化疗比较，其生存期有可能延长。今后对于中医药对于防治癌症的有效成分及机制的研究需进一步加强，并完善临床研究中的不足，制订出能客观地反映中医药治疗PHC的共识指南。

8结语

现如今PHC仍是有较高致死率的恶性肿瘤之一，虽然PHC的治疗方式较多，并且可以有效抑制肿瘤的生长、延长患者生存期，但是更好的、效果更加显著的治疗方式仍需进一步探索研究及临床实践。对于PHC需在坚持早预防、早诊断、早治疗的基础上，实现个体化综合治疗。随着研究的深入、技术的发展，PHC患者的治疗效果将会越来越显著。

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Progress in Non-surgical Treatment of Primary Hepatic CarcinomaYAODong-xue,QINCheng-yong.(DepartmentofGastroenterology,ProvincialHospitalAffiliatedtoShandongUniversity,Jinan250021,China)

Abstract：Primary hepatic carcinoma(PHC) is one of the common gastrointestinal cancers,the morbi-dity of which is only second to gastric cancer and esophageal cancer,and its incidence has been rising.The treatment of PHC relies mainly on surgery combined with other therapies,including transcatheter arterial chemoemloolization,percutaneous ethanol injection,radio frequency ablation,biological therapy,and traditional Chinese medicine therapy etc.In recent years,the nonoperation treatment of PHC has made significant progress,and has been widely used,especially the biological treatment.

Key words：Primary hepatic carcinoma; Interventional therapy; Biological treatment; Traditional Chinese medicine treatment

收稿日期：2014-11-24修回日期：2015-02-27编辑：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.20.023

中图分类号：R575

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)20-3708-03