宫内生长受限与认知障碍的研究进展

王少博(综述),付正英，张引国(审校)

(　1.天津中医药大学研究生院,天津 300193； 2.武装警察部队后勤学院附属医院妇产科，天津 300309；

3.武装警察部队后勤学院生理与病理生理学教研室，天津 300309)



宫内生长受限与认知障碍的研究进展

王少博1△(综述),付正英2，张引国3※(审校)

(1.天津中医药大学研究生院,天津 300193； 2.武装警察部队后勤学院附属医院妇产科，天津 300309；

3.武装警察部队后勤学院生理与病理生理学教研室，天津 300309)

摘要：宫内生长受限(IUGR)是围生期胎儿发病和死亡的主要危险因素之一,它不仅影响胎儿期的生长发育，而且也影响儿童期和青年期的神经系统和体格发育,并与成年后高血压病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、糖尿病、肾病等心血管系统以及内分泌系统疾病密切相关。IUGR损害认知功能的机制目前尚未完全清楚，主要涉及海马结构和功能的变化。

关键词：宫内生长受限；认知障碍；海马

优生优育是我国的基本国策，人类生殖健康正受到来自内外环境的威胁(如营养、污染和药物滥用等)。胎儿宫内生长受限(intrauterine growth restriction,IUGR)，又称胎儿营养不良综合征，是指胎儿在宫内的生长没有达到相应的遗传潜力，因此胎儿出生后体质量低于2.5 kg,或低于同龄平均体质量的2个标准差,或低于同孕龄正常体质量的第10百分位数。据报道，全球每年出生的新生儿中，5%～10%为IUGR患儿[1]，其中25%～34%在儿童期出现认知障碍等神经系统后遗症[2]，表现为学龄期学习成绩差、注意力集中短暂、社会行为能力障碍，部分患儿甚至发生脑瘫。我国IUGR发生率为2.75%～15.53%，近年来也呈不断上升趋势[3]。现就IUGR 与认知障碍的研究进展予以综述。

1IUGR导致认知功能障碍的病因

IUGR引起认知功能障碍的病因很多，包括母体因素、胎盘因素和胎儿因素。母体因素包括母体营养不良、不良生活习惯、宫内感染、妊娠合并高血压、糖尿病、严重心肺功能障碍和肾脏疾病、慢性高血压、慢性肾炎、心脏病、贫血等；胎儿因素即胎儿染色体异常或基因突变等；胎盘因素包括胎盘绒毛病变、子宫胎盘床血管异常、胎盘发育异常、胎盘感染和肿瘤等。在临床上，胎盘功能不全是诱发IUGR最为常见的病因，占妊娠的5%～10%，并可导致相当高比例的儿童认知功能障碍[2]。有研究发现，IUGR胎儿胎盘组织中B细胞淋巴瘤因子相关X蛋白、X-连锁凋亡抑制蛋白[4]、GC-Ma(glial cells missing)、Syncytin[5]、Bcl-2、胱天蛋白酶3蛋白[6]及母血和脐血血清中胎盘生长因子[7]和脐血激活素A等多种凋亡及免疫相关因子表达上调，使胎盘滋养细胞凋亡增加，细胞分化减少，导致细胞功能受损和胎盘发育不良。这些研究表明，胎盘功能不全可能在IUGR发病中起着关键作用。胎盘功能不全可通过多普勒超声技术评估胎盘血流量来确定[8-9]。胎盘功能不全时，进入胎盘的营养物质和血流量减少，导致胎儿慢性低氧血症和营养不良，从而对发育中的大脑产生影响[10-11]。动物实验中通常采用妊娠中晚期子宫动脉结扎或钳夹方法或围生期营养/食物限制方法模拟IUGR。

2IUGR对认知的影响

IUGR会增加神经系统认知功能缺陷的风险，IUGR患儿有学习能力障碍、智力低下及在标准化测试中的异常心理行为。Leitner等[12]对123例IUGR患儿进行了长达10年的随访研究，并与63例年龄、孕期和社会经济地位相匹配的正常出生体质量的儿童比较，结果显示，IUGR患儿的神经发育评分和智商均明显降低，并且在学龄期表现出了相似的神经认知困难。Morsing等[13]对34例在孕中期(24～29孕周)出生的IUGR早产儿、34例孕龄相符的早产儿和34例正常孕期出生的儿童采用韦氏学龄前智力量表、韦氏儿童智力量表和布朗注意力缺陷量表进行评估，结果显示，IUGR组的言语智商明显低于同龄的早产儿组和正常孕龄出生的儿童组，其操作智商也低于正常孕龄出生的儿童组。Fattal-Valevski等[14]对136例IUGR患儿的身体生长发育和神经认知功能进行了回顾性研究，随访时间从出生至9～10岁，并逐年测量生长参数，评估神经发育和测试智商；结果发现，9～10岁的患儿神经发育和认知分别与体质量和头围大小有相关性；其中，智商与头围明显相关，而神经发育与体质量的评分明显相关；另外，通过患儿1岁时的身高可预测智商。研究表明，IUGR患儿在智力和言语功能方面还存在性别差异，表现为男性患儿言语智商和全量表智商得分低于女性患儿[13]。动物实验研究结果表明，IUGR子鼠出生后体质量降低、生长缓慢和神经发育延迟[15-16]，成年后社会行为[17]和空间学习能力下降[18-19]等。

3IUGR致认知功能障碍的发病机制

3.1脑灰质和白质的改变IUGR认知障碍的机制复杂多样，与脑内白质和灰质的广泛性损伤有关[20-21]。应用磁共振成像技术发现，IUGR新生儿脑结构的变化主要表现为大脑皮质与海马容积下降[22]及皮质的发育延迟[23]，在婴儿期也发现大脑皮质和白质分形维数降低[24]。很显然，在脑发育的关键期内，神经细胞的分裂、增殖、迁移、分化及神经髓鞘的形成等一系列复杂而精细的过程受到了影响，进而改变了脑的高级功能，甚至出现智力低下[1]。

3.2海马长时程增强改变海马突触传递的长时程增强一直以来被认为是学习记忆的神经基础之一，是突触可塑性的功能指标之一，是研究学习记忆的理想模型。通过围生期食物限制建立IUGR模型，发现模型组海马CA1区在体记录的场兴奋性突触后电位明显降低[25]，这一结果不仅与Morris水迷宫测试空间学习和记忆能力下降相符，也与模型组海马CA1区一氧化氮合酶阳性细胞密度减少[19]及CA1区锥体神经元的树突棘密度降低一致[26]。

3.3海马神经元N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)受体特性改变NMDA受体是中枢神经系统中的主要离子型谷氨酸受体，对突触的发生和认知功能起决定性作用。NMDA受体至少存在7个亚基，即NR1、NR2A、NR2B、NR2C、NR2D、NR3A和NR3B。NR1是功能亚基，其基因表达紊乱引起受体功能丧失；NR2是受体复合物的调节亚基。NMDA受体主要分布在神经细胞的突触后膜，是由2个NR1亚单位和2个NR2亚单位形成的异四聚体结构。Schober等[27]通过结扎孕晚期大鼠双侧子宫动脉来诱导子鼠IUGR，结果显示，无论子鼠性别如何，在出生后第21日其海马NMDA受体亚单位NR1的亚型NR1-3a和NR1-3b信使RNA的表达增强；在出生后第21日雄鼠海马NMDA受体亚单位NR1C2和NR2A蛋白表达明显降低、NR2A/NR2B的比率下降；在出生后第21日雌鼠海马NMDA受体亚单位NR2B蛋白表达增加，表明IUGR认知障碍与突触NMDA受体亚单位组成发生改变有关。

3.4海马丝裂原活化蛋白激酶系统功能增强丝裂原活化蛋白激酶通过胞外信号调节激酶1/2，调节海马学习记忆的信号。由于双特异性磷酸酶5促进胞外信号调节激酶1/2脱磷酸化[28-29]，因而，双特异性磷酸酶5与学习和记忆有关。通过对IUGR大鼠的研究发现，子鼠出生后21 d，其双特异性磷酸酶5信使RNA和蛋白表达均明显下降；荧光原位杂交和免疫组织化学分析也证实了上述结果[30]，表明IUGR大鼠海马胞外信号调节激酶磷酸化增加。丝裂原活化蛋白激酶系统功能增强可能是IUGR认知障碍的信号转导机制之一。

3.5海马表观遗传特性改变染色质结构的后天修饰引起转录调控的持续性改变，涉及DNA甲基化和组蛋白乙酰化的进程。CpG二核苷酸的甲基化是一个重要的改变染色质结构的表观遗传机制，从而影响DNA复制和转录的进程。Ke等[31]通过结扎大鼠两侧的子宫动脉来诱导子鼠IUGR模型，在子鼠出生后的第0天，海马和脑室周围全基因组和CpG岛甲基化作用分别显著减少，同时分别增强了海马和脑室周围组蛋白3赖氨酸9和组蛋白3赖氨酸14的乙酰化作用；IUGR也降低了DNA甲基转移酶1、甲基化CpG结合蛋白2以及组蛋白去乙酰化酶1的表达。IUGR对甲基化和乙酰化作用具有性别差异性。出生后第21日的模型组雌性大鼠，大脑白质和海马的CpG DNA甲基化仍然较低，但其组蛋白3赖氨酸9和组蛋白3赖氨酸14的高乙酰化持续存在；而出生后第21日的模型组雄性大鼠，大脑白质和海马组蛋白3赖氨酸9 和组蛋白3赖氨酸14的乙酰化降低[31]。

3.6海马自由基产生过多与有氧氧化能力下降在胎盘功能不全的情况下,胎儿脑血管的调节可能会增加氧自由基的产生,从而可能对神经造成毒性作用；其次，IUGR可降低脑细胞线粒体酶的活性,使新生儿大脑线粒体有氧氧化能力下降。机体为保证大脑能量供应,使糖酵解能力代偿性增加以缓解缺氧对脑代谢的抑制。脑组织在缺氧情况下使糖原只能通过无氧酵解途径供给神经元腺苷三磷酸,导致能量不足及脑组织氧化过程受阻,使得腺苷三磷酸生成减少；当神经元的能量代谢发生障碍时,细胞膜内外离子的动态平衡被扰乱,钙离子内流,激活一系列细胞反应过程,最终导致细胞死亡[32]。

3.7其他IUGR可引起许多神经递质的异常，包括与认知有关的递质系统(如胆碱能系统、5-羟色胺能系统和多巴胺能系统)。IUGR大鼠或小鼠脑源性神经生长因子、谷氨酸脱羧酶67活性及糖皮质激素受体基因的表达均在海马CA1区发生了改变[33]。

4小结

IUGR是围生儿死亡的重要原因之一，改善IUGR患儿认知功能障碍是临床妇产科和儿科面临的挑战之一。目前IUGR 患儿出现神经系统认知功能障碍的确切分子机制尚不十分清楚,如何从始动或中间环节减轻IUGR对神经系统发育的不良影响,保证胎儿脑发育,纠正脑组织损伤,从而提高生命质量成为研究的重点。海马是与智力发育密切相关的脑区，也是最易受发育中环境因素影响的脑区之一，未来的研究应关注海马在IUGR认知障碍中的作用，为揭示和干预IUGR认知障碍提供依据。

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Research Progress of Cognitive Dysfunction Induced by Intrauterine Growth RestrictionWANGShao-bo1,FUZheng-ying2,ZHANGYin-guo3.(1.GraduateSchoolofTianjinUniversityofTraditionalChineseMedicine,Tianjin300193,China; 2.DepartmentofGynecologyandObstetrics,AffiliatedHospitalofLogisticsUniversityofChinesePeople′sArmedPoliceForce,Tianjin300309,China; 3.DepartmentofPhysiologyandPathophysiology,LogisticsUniversityofChinesePeople′sArmedPoliceForce,Tianjin300309，China)

Abstract:Intrauterine growth restriction(IUGR),one of the main dangerous factors of perinatal fetal disease and death,not only influences growth and development of fetal period,but also influences the nervous system and physical development of childhood and adolescence.Moreover,it is closely related to diseases of adult cardiovascular system and the endocrine system,such as high blood pressure disease,coronary heart disease,diabetes and kidney disease.Cognitive dysfunction induced by IUGR refers to changes of hippocampal structure and function.Howerever,the mechanism is still unclear,which mainly involves changes in hippocampal formation and function.

Key words:Intrauterine growth restriction; Cognitive dysfunction; Hippocampus

收稿日期：2014-12-18修回日期：2015-03-31编辑：郑雪

基金项目：国家自然科学基金面上项目(81271224); 武装警察部队后勤学院创新团队基金 (WHTD 201308)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.20.002

中图分类号：R388.1

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)20-3651-04