泼尼松联合汉方己甲素治疗特发性肺纤维化的临床研究

高凤玲 王世禹 王柳130051吉林省长春市中心医院呼吸内科

泼尼松联合汉方己甲素治疗特发性肺纤维化的临床研究

高凤玲 王世禹 王柳
130051吉林省长春市中心医院呼吸内科

目的：探讨泼尼松联合汉方己甲素（TET）治疗特发性肺纤维化（IPE）的临床效果。方法：收治IPF患者50例，分为对照组25例，单用泼尼松；联合组25例，在泼尼松基础上加用TET口服。结果：联合组治疗后6个月VC％ pred、DLco％pred、PO2明显改善，呼吸困难评分明显下降，血清HA、LN、PC-Ⅲ、IV-C含量明显下降（P＜0.05）。结论：与单用泼尼松治疗相比，泼尼松联合TET可进一步改善IPF的治疗效果。

特发性肺纤维化；汉方己甲素；肺功能

我科2014年1月-2015年6月对特发性肺纤维化（IPF）患者采用泼尼松联合TET治疗，并同泼尼松单药治疗作为对照，探讨泼尼松联合TET在治疗IPF中的作用。

表1 两组患者呼吸困难改善评分情况（x±s）

资料与方法

2014年1月-2015年5月收治IPF患者50例，IPF诊断标准符合2011年美国胸科学会、欧洲呼吸学会、日本呼吸学会及拉丁美洲呼吸学会联合发表的IPF诊断和处理的循证医学指南（简称2011年指南）［1］。排除其他已知病因的间质性肺疾病（如家庭和职业环境暴露、结缔组织病和药物性肺病等）；排除合并COPD、支气管哮喘、支气管扩张、肺血管疾病等合并慢性呼吸系统疾病者；排除合并各种原因引起的急、慢性心功能不全；排除近期合并呼吸道感染的患者。50例患者中39例门诊患者，11例住院患者，其中男32例，女18例，平均年龄（61.5±9.8）岁。诊断明确后随机分为两组，对照组25例，男14例，女11例；联合组25例，男18例，女7例；两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

方法：对照组采用泼尼松单药治疗，剂量按1mg/（kg·d），治疗2～3周，若能耐受按此剂量持续3个月，客观证据表明有效者逐步减至0.25mg/（kg·d），继续6个月，以后缓慢减至维持量，持续1年或更长时间。联合组在泼尼松治疗的基础上加用TET口服，100mg/次，3次/d，口服6 d停用1 d，疗程3个月。

疗效观察：联合组与对照组分别于用药前1 d、用药后6个月测定VC％ pred、DLco％pred、PO2、呼吸困难评分及血清HA、LN、PC-Ⅲ、IV-C含量测定。血清HA、LN、PC-Ⅲ、IV-C采用放射免疫计数器，试剂盒由北方生物技术研究所提供，肺功能指标测定采用德国耶格肺功能检查仪，血氧分压（PaO2）采用ABBOTT血气分析仪。

统计学处理：采用SPSS 13.0统计软件，计量资料以（x±s）表示，计数资料用χ2检验，组内比较用t检验，组间比较用单因素方差分析，相关性分析采用Pearson相关性分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

两组患者呼吸困难改善情况，见表1。

两组患者VC％pred、DLco％pred、PO2改善情况，见表2。

两组患者治疗前后血清HA、LN、PC-Ⅲ、IV-C含量变化，见表3。

讨论

特发性肺纤维化（IPF）是一种原因不明、病变局限于肺部的特殊类型慢性纤维化性间质性肺炎，外科肺活检病理表现为普通型间质性肺炎（UIP）。关于其药物治疗研究一直是临床研究热点之一。由于IPF的病因和发病机制不明，因此有关IPF药物治疗研究一直处于进展缓慢状态。2000年以前，一直认为慢性炎症是IPF发生发展的主要病理生理过程，因此大部分研究注重于糖皮质激素和免疫抑制剂上，但此阶段研究所得到的结果并不确切，且糖皮质激素及免疫抑制剂的不良反应较大。TET又称粉防己碱是从中草药粉防己的根块中提取的双苄异喹啉类生物碱，是汉方己的主要有效成分。据文献报道，TET有抗纤维化作用［2-3］，已经证实它不仅能抑制T型钙通道，也能抑制L型钙通道，可通过多个环节来阻断钙离子对肺纤维化的异常作用。大量的研究表明TET抗纤维化的机制可能是通过以下途径实现的：①抑制胶原的形成；②钙拮抗作用；③抑制胶原纤维的合成；④影响前胶原的分泌，促进胶原的降解；⑤抑制细胞因子的致纤维化作用；⑥抗脂质过氧化损伤；⑦防止瘢痕的形成［4］。我们通过TET联合泼尼松治疗IPF发现患者呼吸困难评分较单用泼尼松改善更明显，患者肺活量、肺弥散功能及氧分压均较单用泼尼松明显改善。

表2 两组患者VC％pred、DLco％pred、PO2改善情况（x±s）

表3 两组患者治疗前后血清HA、LN、PC-Ⅲ、IV-C含量变化（x±s，ng/m L）

肺纤维化的过程主要包括肺组织的炎性损伤、组织结构破坏以及随后伴有肺间质细胞积聚的组织修复过程。在此过程中，肺炎性细胞（主要为单核巨噬细胞）、肺泡上皮细胞、肥大细胞、内皮细胞和肺间质细胞（如成纤维细胞、肌纤维母细胞）通过分泌细胞因子、炎性介质等生物活性物质，引发一系列的级联炎性反应，进而通过血清细胞外基质（ECM）的直接参与逐渐形成肺纤维化。

国内外学者早已把测定HA、P-CⅢ、C-Ⅳ、LN水平作为肝纤维化活动度的判断指标之一。近年来，随着对肺纤维化研究的逐步深入，发现血清ECM水平与肺纤维化关系密切。

肺纤维化以肺内成纤维细胞增殖和细胞外基质（ECM）在肺组织内过多沉积、分布异常为其特征。肺内的ECM主要由HA、P-CⅢ、C-Ⅳ、LN等成分组成，在肺纤维化时其产生和降解失去平衡，肺内ECM的合成增加或降解减少，都可引起ECM积聚，进而导致肺间质纤维化形成。

相关研究已经证明肺纤维化患者的支气管镜肺泡灌洗液（BALF）及外周血中上述指标较正常对照组均升高，ECM水平测定可作为肺纤维化的辅助诊断指标，而对其在纤维化的病情判断及治疗转归中的作用研究较少。在临床中，传统的肺组织活检和高分辨CT（HRCT）虽是判断肺纤维化程度的金标准，但肺活检有创伤性，且有研究表明肺组织活检是诱发特发性肺纤维化急性加重的一个危险因素。另外，HRCT对仪器要求高，且费用较高，以上均限制了二者的应用。临床中缺乏能够反映肺纤维化活动性和严重程度的指标，故找到判断患者病情变化及治疗转归的无创、简便辅助检查方式成为当今临床研究的热点，也是本课题亟待解决的问题。同时通过本课题研究进一步验证汉方己甲素治疗肺纤维化的临床疗效，为肺纤维化的治疗提供理论依据。本研究结果显示：联合治疗组较单用泼尼松组血清HA、LN、PC-Ⅲ、IV-C含量明显减少，说明TET 对IPF有一定的治疗作用。

［1］Raghu G,Collard HR,Egan JJ,et al.An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement：Idiopathic Pulmonary Fibrosis：Evidence-based Guidelines for Diagnosisand Management［J］. Am J Respair Crit Care Med,2011,183： 788-824.

［2］朱秋鸿,黄金祥,孟聪申,等.汉方己甲素联对急性百草枯中毒致肺损伤的实验治疗研究［J］.中华劳动卫生职业病杂志,2008,26 （10）：583-587.

［3］朱秋鸿,孟聪申,黄金祥,等.汉方己甲素联合地塞米松对急性百草枯中毒致肺损伤的实验治疗研究［J］.中华劳动卫生职业病杂志,2010,23（4）：243-245.

［4］ 曹治东,石崇荣.粉防己碱抗纤维化机理研究［J］.中国药房,2002,13（12）：755-756.

The clinicalstudy of prednisone combined w ith TET in the treatmentof idiopathic pulmonary fibrosis

Gao Fengling,Wang Shiyu,Wang Liu
Respiratory Medicine,the CentralHospitalofChangchun City,Jilin Province 130051

Objective：To investigate the clinicaleffectof prednisone combined with TET in the treatmentof idiopathic pulmonary fibrosis.Methods：50 patientswith IPFwere selected.They were divided into the control group with 25 cases,and they were given prednisone alone.The united group with 25 cases,and theywere given TET oralon the basisof prednisone.Results：The VC％pred, DLco％pred,PO2 of the united group were improved significantly after treatment for 6 months；the dyspnea scores decreased significantly,the serum HA,LN,PC-Ⅲ,IV-C content were decreased significantly（P＜0.05）.Conclusion：Compare with the prednisone alone treatment,prednisone combinewith TET can further improve the therapeutic effectof IPF.

Idiopathic pulmonary fibrosis；TET；Pulmonary function

10.3969/j.issn.1007-614x.2015.23.24