中暑的治疗新概念及M eta分析

张玉梅 梁韶春 张艺镄徐秀莲500济南市第五人民医院保健科5000山东大学齐鲁医院外科

中暑的治疗新概念及M eta分析

张玉梅1梁韶春1张艺镄1徐秀莲2
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目的：探讨中暑的诊断、治疗新概念及相关Meta分析。方法：参阅国内外73篇文献，进行2次统计分析，分析发病机制、诊断标准及治疗3方面新理论、新进展。结果：分析中暑5个条件及5种治疗方法统计学对比。OR= 2.44，95％CI（1.18，4.26），P=0.61。结论：诊断以病史为中心，排除诊断为方法，综合治疗为措施是新的理念。

中暑；新概念；Meta分析

资料与方法

检索发表时间为1999年6月-2009年6月符合纳入标准的中、英文文献，中文文献的检索在中国生物医学文献数据库（CBM）、中文生物医学期刊/会议文献数据库（CMCC/CMAC）、万方全文数据库、中国知网（CNKI）全文数据库中进行，检索词包括职业中暑、热射病、治疗。在PubMed，EMBASE，EBSCO，Conchrane图书馆和全文数据库Elsiver，OVD，Springer，Blackwell，Wiley进行中英文文献的检索，并手工检索最新的期刊。

方法：①文献纳入标准：研究类型为随机对照研究（Randomised controlled trials，RCT）、回顾性队列研究、病例系列研究；有明确干预措施。②资料提取：由2名独立评价者对纳入文献进行资料提取，提取两组的样本量和阳性结果。

数据收集及统计学分析：①制订统计表收录相关资料，包括发表年份、作者、国家、纳入及排除标准、总例数、并发症发生率、术后优良率、术后病死率、术后再出血率。将数据资料输入系统 评 价 管 理软件 （Review Manager，RevMan）中进行文献结果分析。②统计学处理：采用Revman 4.2软件包进行统计分析。各项研究结果间的异质性检验采用χ2检验，P＞0.05说明研究间无异质性，采用固定效应模型进行Meta分析。P＜0.05说明存在异质性，采用随机效应模型进行Meta分析。分类变量采用OR作为效应量表示结果，置信区间（CI）为95％［1-2］。潜在的发表性偏倚用漏斗图表示。

结果

流行病学资料：一般外界温度＞37℃，湿度＞80％易发生职业中暑。以热射病这一亚型为主，随着全球气候变暖和极端天气的频繁发生，热射病的发病率明显升高，引起全社会的关注［3-4］。Casa等对比分析发现［5］，美国近5年来热射病的发病率显著高于35年前。Becker等报告在过去23年里［6］，美国共有5 000人死于热射病。在亚洲，日本学者报告2006-2008年热射病发病率为1：73 000［7］，我国目前尚无大样本研究报道热射病发病率，仅有一些单中心研究表明热射病的病死率较高［8-10］。热射病可发生于所有种族人群中，且男性患病率显著高于女性［OR= 0.45，95％CI（0.30，0.68），P=0.22无异质性，P=0.000 1］。

易发因素：今年来的研究表明，除了高温、高湿环境和高强度体力活动等较为公认的因素外，诱发热射病的其他因素很多。目前有证据支持的因素有发热、胃肠炎、腹泻、呕吐、脱水、失眠、高龄（＞65岁）、幼龄（＜15岁）、嗜酒、久坐、肥胖、低钾血症、心肺疾病等。改变皮肤血流的药物（如钙离子拮抗剂、性激素）、降低心肌收缩能力的药物（如β肾上腺素、钙离子拮抗剂）、增加机体产热或使下丘脑体温调定点上升到药物（如大剂量的苯丙胺类、水杨酸类药物）等，均能在高温环境下诱发热射病。此外，Armstrong等进行的随机对照研究表明［11］，体型较瘦且穿着全套橄榄球服的运动员比穿着短裤、短袖的运动员更易发生热射病（R2=0.71，P=0.005），表明高温环境下穿着衣服的厚度也与热射病的发生有关。另外，也有学者利用基因芯片技术筛查到热射病发病过程中有近700个基因激活或关闭，但这些基因的生物学功能和参与热射病的分子机制仍不清楚。

病理机制：①系统炎性反应：系统炎性反应是多种致病因素的共同病理过

程，易导致多器官功能损伤和死亡。热射病病程中，很多因素都可引起系统炎性反应。如前所述，运动和体内产热过多导致内脏血流重新分布，使肠壁的通透性增加，肠道菌群移位至循环中并释放炎性因子，这个过程被称作热性败血症（Heat sepsis）。目前研究表明，IL-1、TNF-α和IFN-γ是热射病中主要的促炎性细胞因子，而热损伤导致细胞内呼吸功能失衡产生大量的活性氧分子也刺激炎性因子的释放。IL-6是一种抗炎因子，对炎症有抑制效应并保护机体免受过度损伤；但IL-6也能导致发热，且与热射病及败血症的严重性呈正相关。近期研究表明［12］，IL-6与热射病时急性肾损伤和肌细胞损伤有密切关系，其血清含量升高提示发生急性肾功能损伤的可能性较大。在小鼠体内剔除IL-6的编码基因后可阻断脂多糖引起的发热反应，表明IL-6在脂多糖所致发热中发挥重要作用。②凝血功能障碍：热射病并发弥漫性血管内凝血（DIC）患者死亡率高达85％以上，患者体液的大量丢失是该病的主要发病机制。另外，高热会激活机体的纤溶系统，当机体的中心体温恢复正常后纤溶系统会受到抑制，但是凝血系统依然保持激活状态，因此，救治热射病患者的关键就是纠正过度活跃的凝血系统，防止微血栓生成，缓解机体的DIC、改善组织缺血缺氧，阻止多器官的进一步受损。肝素是一种强效的抗凝剂。张欣等发现，早期持续应用小剂量肝素可有效地降低DIC发生，降低热射病患者的死亡率。低分子肝素较普通肝素对血小板的抑制作用小，血管通透性低，安全高效，生物利用度高，半衰期较长，具有较少的不良反应。国内有研究者发现，低分子肝素组总有效率为73.1％，与肝素的治疗效果无明显差异，并且未引起出血等并发症，在治疗DIC方面低分子肝素的安全性较高。

诊断：诊断以病史为中心，排除诊断为方法是诊断“金标准”。中暑常发生在高温和湿度较大的环境中，是以体温调节中枢障碍、汗腺功能衰竭和水电解质丢失过多为特征的疾病。本组736例重症中暑患者中以生产性中暑居多。夏季劳动者在炎热气候和热环境下从事繁重的体力劳动，常常因环境的附加热和机体剧烈的产热而发生中暑。而生活性中暑以老年人居多，原因可能为老年人心功能储备明显减退，且往往合并一种或多种慢性疾病，尤其是心血管病的发病率高，汗腺功能有所减退，因此，对高热的适应能力势必减低。有文献报告，女性中暑比例总体上要高些，而本研究组男性患者比例明显高于女性，与杨丽文等的报告一致，其原因可能有以下两点：①本研究组构成比中生产性中暑占绝大多数，可能与生产环境中男性占绝大多数有关。②该样本数量有限，能否代表整个地区中暑人群分布尚需进一步积累资料。

本研究中，按照高温环境中暴露时间长短为标准进行分组统计，结果表明，长时间暴露组高温、昏迷、休克、低钠血症、酶谱显著升高、血肌酐升高、血小板下降发生率与短时间暴露组比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。本研究组714例长时间暴露于高温环境中的中暑患者，中暑后＞85％出现CPK峰值升高＞1 000μ/L，这些患者均无基础心血管疾病，也没有其他导致酶谱明显增高的诱因，临床应属于非创伤性横纹肌溶解症，并已经得到认可。非创伤性横纹肌溶解症是由于过度运动、肌肉缺血、药物、电解质和渗透压的改变、代谢性疾病大量饮酒、遗传性疾病、感染、急性中毒、高热及低温等非创伤性因素所致。其病变的严重程度不等，从肌酸磷酸激酶轻度升高而无症状到肌酸磷酸激酶显著升高伴可能需要血液透析的急性肾衰竭。非创伤性横纹肌溶解症发病率较低，临床医师对此病认识不足，易造成误诊和漏诊，严重者可导致急性肾衰竭。所以本病应与脑血管病、肾衰竭相区别。患者并发症发生情况见表1。

讨论

治疗：①体表降温：如现场条件允许，应立即将患者肢体置于冷水（4℃）中，每分钟可使体温下降0.2℃。该方法可有效降低病死率，被很多学者认为是热射病的治疗“金标准”［13］。但缺点是冷水浴易引起患者反射性寒战和血管收缩导致体温反常升高，且无法监测患者直肠温度和生命体征。有报道用冷水将患者浸湿或向患者皮肤喷洒后置于通风处，利用蒸发降温。也有学者提倡将水温升高至10～12℃，并在主要肌群表面贴敷冰袋，这样可达到冰水浴70％的降温效果，而几乎不发生寒战。还可用冰水浸湿的毛巾或冰袋放置于颈部、腋窝、腹股沟等浅表大血管走形区域以达到降温目的。冰帽和控温毯也是目前院内降温的常用措施。目前学术界对体外降温时所用水温的争议比较大，研究结果也不一致。除了环境温度和医疗条件等客观原因外，个体生理状态差异可能是导致矛盾结果的重要原因。未来还需要大样本量的多中心随机对照研究来明确有效的降温程序和降温条件。体内降温：采用冷盐水（4℃）静脉滴注、洗胃、灌肠也是迅速降低核心体温的有效办法。有研究表明，采用冰盐水静脉滴注可降低患者体温，预防心脏骤停并为循环复苏提供液体。但也有学者认为，这会增加患者发生心律不齐、心肌梗死和电解质紊乱的风险。同时，体内降温的作用局限，降温效果相对迟缓，因而对细胞因子和炎性介质产生和释放的抑制效果不明显［8］。②补液治疗：对于热射病的补液治疗，目前争议较大的是晶体液的类型及用量。欧洲复苏委员会（European Resuscitation Council， ERC） 2010年指南建议应使用大量的生理盐水并以血流动力学监测指导输液。但有学者认为，该方案的有效性并未得到充分论证，不宜作为临床治疗指南。Casa等总结救治经验认为，对于意识丧失的热射病患者应首先尽快自静脉输入2～3 L复方乳酸钠溶液，并可添加10～20mL 50％的葡萄糖注射液。随后根据尿量和全身情况决定下一步补液方案。但在补液初期，不应使用大量5％或10％葡萄糖注射液，因为这会降低血钠水平。对于血糖水平的管理，也有不同的看法。在

大运动量的条件下，及时补充血糖是非常必要的。对于心脏骤停的患者，血糖升高往往提示预后不良。但也有学者认为，在复苏治疗中给予适量的葡萄糖具有积极作用。③防治DIC：早期快速扩容，入院后常规建立深静脉通路，静脉输注生理盐水或复方氯化钠溶液，及时纠正失水，补充血容量，力争在5 h内输注液体量3 000mL，使患者平均动脉压≥65 mmHg，中心静脉压维持在8～12 mmHg，尿量≥0.5mL（kg·h），中心血氧饱和度≥70％，或者混合静脉血氧饱和度≥65％。及时行动脉血气分析，若pH值＜7.2，给予5％碳酸氢钠适当纠酸。动态监测血乳酸，使液体复苏的第1个24 h血乳酸浓度恢复正常（≤2mmol/L）。在扩充血容量和纠正酸中毒后休克仍未纠正者，则需用具有正性肌力作用的血管活性药物多巴胺、多巴酚丁胺等升压，保证脏器灌注。早期抗凝：在有效降温及积极解除微循环障碍基础上，对血小板进行性减少、凝血酶原时间明显延长、纤维蛋白原含量明显下降者，给予低分子肝素钙皮下注射，1次/12 h；根据血小板计数及纤维蛋白原含量逐步减量，一般用药7 d左右。同时可补充新鲜血浆、血小板和凝血酶原复合物等。④防治低血钠：中暑引起中枢性低血钠发生率为8.27％，大多低血钠起病后除中暑表现还多以乏力、嗜睡为主。少数腓肠肌痉挛。大部分被原发病症状所掩盖。如血钠低于125mmol/L常引起低钠性脑病，不同于昏迷，如无刺激，患者一直处于睡眠状态，一旦唤醒，可正确回答问题。但刺激一旦消失，患者很快再度呈昏睡状态。3组之间差异有统计学意义（MD=4.26，92％CI 2.40～3.37，P＜0.000 01），而病因与病情轻重间比较差异无统计学意义。⑤防治肝功能损害：梁韶春（笔者）发现严重中暑，可有黄疸、转氨酶升高。所以除降温外，还给予保肝药物，如异甘草酸镁注射液、还原性谷胱苷肽、维生素B、维生素C和辅酶A等，避免应用肝毒性药物。有肝功能衰竭者，给予谷氨酸钠、痰热清治疗。⑥痰热清：降温速度的快慢是决定患者预后的主要因素，通常应在1 h内使直肠温度降至37.8～38.9℃。因此，在抢救过程中应分秒必争，尽快降低中心体温，降低基础代谢。痰热清注射液是在双黄连和清开灵的基础上加入了黄芩、山羊角、熊胆粉、金银花、连翘这几味中药。黄芩可清热、泻火、凉血、解毒，能迅速降低中心体温，减少脏器热损伤；熊胆粉、山羊角有镇惊止痉、醒脑开窍之功效，能减少抽搐的发生，减轻脑水肿，促进患者意识的恢复。药理研究结果显示，痰热清能够抗病毒、抑菌、抗炎，降低继发感染。能够明显改善感染等导致的急性肺损伤、肺泡炎性渗出和微血管损伤的低氧血症等病理状态，降低ARDS的发生率，另外还能够调节免疫，降低TNF-α和IL-8，升高血清IL-4，减少内毒素的产生和吸收，减轻炎性介质所致的炎性反应，减少MODS的发生。⑦痰热清联合高压氧［14］：研究高压氧及联合痰热清治疗对中暑昏迷患者脑神经康复的临床疗效。对照组采取常规治疗及高压氧治疗，治疗组在此基础上加用痰热清治疗。治疗组治疗后高切黏度、低切黏度、血小板聚集指数、血浆比黏度、纤维蛋白原较治疗前差异有统计学意义（P＜0.05），且对照组治疗前后差异有统计学意义（P＜0.05），对照组治疗后较治疗前血流变指标虽有改善但差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗组治疗7 d、14 d后较对照组均有显著性改善（P＜0.01），治疗后7 d、14 d治疗组清醒率较对照组有显著性升高（分别P＜0.05、P＜0.01）。高压氧及痰热清联合治疗可以改善中暑昏迷患者血流变状态及神经功能缺损有助于该类患者康复。

表1 重症中暑严重并发症情况（％）

本研究提出了“早期快速降温、早期快速扩容、早期抗凝、积极支持脏器功能等”集束化治疗策略。本研究组重症中暑患者MODS发生率高达44％，其中高温环境中长时间暴露组MODS发生率明显高于短时间暴露组，表明高温环境暴露时间越长，对机体产生的危害性越大。虽重症中暑并发MODS病死率高，但本研究组重症中暑患者均抢救成功，表明只要在“时间窗口期”及时采取“早期快速降温、早期快速扩容、早期抗凝、积极支持脏器功能等”集束化治疗策略，可有效地预防多器官功能障碍的发生，降低死亡率，提高抢救成功率，缩短住ICU的时间，显著改善预后。

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The new treatm ent concept and m eta analysis of heatstroke

Zhang Yumei1,Liang Shaochun1,Zhang Yifei1,Xu Xiulian2
DepartmentofHealth Care,the Fifth People'sHospitalofJi'nan City,2500221
DepartmentofSurgery,Qilu HospitalofShandong University,2500022

Objective：To investigate the diagnosis,new treatment concept and related meta analysis on heatstroke.Methods：We refer to 73 articles from both home and abroad,for second statistical analysis,in order to analysis of new theories and new developments in pathogenesis,diagnostic criteria and treatment.Results：Analysis of 5 conditions that can cause heatstroke,and compared 5 kinds of treatment methods.OR=2.44,95％CI（1.18,4.26）,P=0.61.Conclusion：The new treatment concept is taken medical history as the center and differential diagnosis as themethod in the diagnosis of this disease,and given comprehensive treatmenton patients.

Heatstroke；New concept；Metaanalysis

10.3969/j.issn.1007-614x.2015.23.53