系统性红斑狼疮患者卵巢损害相关影响因素

高　虹，张　岩

(第四军医大学第二附属医院风湿免疫科， 西安 710038)

ChinJAllergyClinImmunol，2016，10(4)：397- 401

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种有多系统损害的慢性自身免疫性疾病，其血清具有以抗核抗体为代表的多种自身抗体。SLE以20～40岁的育龄女性多见，可致机体多系统损害。卵巢在育龄期女性的月经、生殖及产孕中扮演着重要角色，卵巢损害可表现为卵巢储备功能低下(diminished ovarian reserve,DOR)和卵巢早衰(premature ovarian fail-ure,POF)，并且高疾病活动度是发生妊娠不良结局的危险因素[1]。因而本文就近年有关SLE患者卵巢损害情况、影响因素及保护方法的研究进行综述，旨在为有关SLE女性卵巢功能的更多研究奠定基础。

常用卵巢储备功能评价指标

性激素

性激素是目前临床常用的评估卵巢储备功能的血清学指标，包括基础卵泡刺激素(basal follicle stimulating hormone, bFSH)、基础雌二醇(estradiol，E2)、黄体生成素(luteinizing hormone，LH)、FSH/LH值。

bFSH是目前最常用检测DOR的指标，bFSH>10 U/L预示DOR。bFSH随年龄变化的具体关系尚不明确，但bFSH每年都在增长，若超过相应年龄段水平的95%百分位数时，有DOR的风险[2]。

E2由卵泡颗粒细胞分泌，常联合bFSH更早指示DOR，若早卵泡期FSH正常，E2升高220.2～293.6 pmol/L，提示DOR，不易受孕[3]。

DOR时，FSH和LH均升高，但FSH升高的速度大于LH，因而当发生DOR时，FSH/LH值增高。

性激素结合年龄、窦状卵泡数(antral follicle count，AFC)等能更好地预测卵巢储备功能。但性激素受经典的下丘脑-垂体-卵巢(H-P-O)轴的反馈环路调控，呈现周期性变化，相互依赖和影响，不能单独作为评估指标。临床上常要求月经第2～3天抽血检测，多指标综合分析，才能得出结论，因而为医师诊疗和患者就医造成不便。

抗苗勒管激素

抗苗勒管激素(anti-Müllerian hormone，AMH)近年来成为评估卵巢储备功能的热门指标。女性体内的AMH自孕36周起，由胚胎卵巢内的原始卵泡合成，大多为窦前卵泡和小窦状卵泡的颗粒细胞分泌。小窦状卵泡的AMH浓度高于排卵前卵泡,提示AMH值反映存留卵泡的数量和质量。由于AMH可以抑制原始卵泡的募集，降低其对FSH的反应性[4],不受H-P-O轴的影响而变化，因而整个月经周期可随时检测[5- 6]。Lie等[7]通过研究804名健康婴儿、儿童、青春期及成年人，发现出生后血清AMH缓慢增加，15.8岁时达峰值，15.8～25岁保持相对平稳状态，25岁后随年龄增长呈现缓慢下降的趋势，40岁以后AMH降至极低水平并保持不变，因此可将AMH作为25～40岁女性卵巢储备功能的评价指标。然而，多囊卵巢综合征患者血清AMH值相比同龄女性明显升高。

抑制素B

在女性体内，抑制素B(inhibin B，INH-B)由窦状卵泡的颗粒细胞分泌，属转化因子β超家族成员。在月经周期中，卵泡期开始上升，排卵后开始下降，黄体期则保持低水平，因而，INH-B可反映卵巢功能[8]。DOR患者在FSH峰值前，INH-B会明显升高，受FSH影响，INH-B与FSH、FSH/LH值呈负相关。由于INH-B周期内不稳定、没有明确界值，临床应用较少。

AFC和卵巢体积

经阴道超声监测AFC是评估卵巢储备功能最直接、可信的指标。AFC与女性年龄负相关，基础AFC为卵泡早期可观察到的直径2～9 mm的窦状卵泡数目。目前，对于判断DOR的AFC界值，仍无统一标准，常以AFC≤5个提示DOR[9]。Vural等[10]指出：AFC为6个，可认为是卵巢的正常反应，但AFC>14个预示卵巢过度刺激综合征。

卵巢体积(ovarian volume，OV)在35岁后随年龄增长而下降，当OV<3 ml，预示卵巢低反应性。但相比AFC的准确性，OV对DOR的预测价值低，且不能预测妊娠结局[3]。

然而超声检查需在固定的时间(月经第2～3天)检测，对急需诊治的患者多有不便；另外，作为主观检查项目，不同检查者的操作水准、判断标准，会影响结果的准确性。

月经改变

正常月经标准即每个月经周期为25～35 d，持续3～5 d。月经异常往往是DOR最直观的表现。月经紊乱可作为卵巢储备功能下降的一个敏感信号。当育龄期女性出现月经紊乱，尤其是月经紊乱持续时间延长或月经周期改变时，代表DOR较严重[11]。

其他

当DOR时，血清基础瘦素(leptin，LEP)、胰岛素生长因子1水平改变，抗卵巢抗体、抗黄体抗体等抗体阳性率增高[12]。

SLE对卵巢功能的影响因素

SLE病情活动

为研究SLE病情对卵巢功能的影响，Ulug等[13- 14]将20例初诊为SLE的育龄期女性与20例健康女性对照，测月经周期第3天bFSH、E2、LH、AFC、OV，发现SLE组血清FSH、LH升高，E2、孕酮下降， AFC和OV明显下降，认为：SLE患者月经紊乱及DOR发生率高。Ma等[15]认为：未使用烷化剂治疗过的月经正常、短病程SLE患者，卵巢储备功能仍然受损。国内报道：无论是否经过药物治疗，SLE患者血清LEP均高于正常对照组[16]。曹智君等[17- 18]发现初诊SLE患者抗卵巢细胞抗体、抗黄体抗体阳性率显著增高。Pasoto等[19]研究发现未使用烷化剂的SLE患者，月经异常率明显升高。

SLE疾病活动度是否会进一步影响卵巢储备功能，Lawrenz等[20]通过对比33例未使用环磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)的绝经前SLE患者和同龄健康者的血清AMH值，并统计患者的生育和流产次数、疾病严重度[以系统性红斑狼疮疾病活动指数(systemic lupus erythematosus disease activity index，SLEDAI)和欧洲统一狼疮活动测量(European consensus lupus activity measurement,ECLAM)衡量]、病程，得出：SLE组的AMH值低于健康组，病例组中即使轻度SLE患者也发生明显的DOR，这证明SLE疾病本身对卵巢储备功能有负性影响，而病程、疾病严重度及生育/流产次数与SLE患者的卵巢储备功能的改变不相关。

相反，另一些研究认为：在未使用烷化剂、月经紊乱的SLE患者中，疾病活动度是主要影响因素[19,21- 22]。高疾病活动度(平均SLEDAI评分高)与卵巢受损关系密切，其中SLEDAI≥8者发生率显著升高。即便卵巢细胞抗体、抗黄体抗体阳性的SLE患者的SLEDAI积分、月经异常率均高于抗体阴性者[17- 18]。

SLE存在免疫功能紊乱，其中，多克隆B细胞活化和产生多种自身抗体为特征的淋巴细胞亚群异常是SLE的主要发病机制，体内总T细胞及其亚群数量分布、B细胞、NK细胞的改变在疾病活动中起很大作用。因而SLE所致免疫紊乱可能是导致卵巢损害的重要因素。

治疗药物

目前对重症SLE，常用CTX与糖皮质激素(glucocorticoid，GC)联合治疗能有效地诱导疾病缓解，阻断疾病的发展进程，改善远期预后[23]。

大量研究表明：CTX治疗SLE过程中最突出的问题是导致育龄期女性POF[24- 26]。Mok等[27]通过招募18～52岁存在月经的SLE患者，分为使用CTX组和不用CTX组，发现未用CTX的SLE患者血清AMH值高于使用CTX者，但低于正常对照组，且AMH值与年龄、使用CTX的积累量有关，同时应用其他免疫抑制剂(霉酚酸酯、硫唑嘌呤和钙调磷酸酶抑制剂等)不会影响AMH值。何春媚等[28]通过更大样本，监测规范治疗前、治疗后半年、1年SLE患者的自身抗体、补体、E2、FSH等血清学指标及月经变化，得出相同结论，更进一步分析：开始使用CTX的年龄、累积剂量、疗程及SLE活动指数是发生卵巢毒性的重要因素，口服CTX较静脉给药更易发生月经异常；而卵巢毒性与生育状况、应用其他药物无关。相反，有研究认为：使用CTX的SLE患者卵巢功能受到损害，但与CTX的累积量无关[29]。

除了CTX，长时间或高剂量使用GC与SLE患者月经稀发、闭经相关；而低剂量GC则不会导致卵巢功能损害[22]。

另外，雷公藤多苷(tripterygium glycosides，TG)也是治疗SLE效果优良的一种中药成分的免疫抑制剂，具有抗炎、免疫抑制作用，价格低廉。邱勇龙等[30]通过对比29例观察组(在使用TG治疗中出现卵巢功能损害的SLE患者)和29例对照组(完成TG治疗后，未出现卵巢功能损害的SLE患者)，发现随年龄增长，发生卵巢毒性的风险增大，且TG累积剂量每增加1 g，可使卵巢功能损害的概率增加0.32倍。Ma等[31]通过建立TG诱导的卵巢功能不全的小鼠模型，证实TG对生殖腺的损害，并观察到诱导中产生的一系列氧化应激的生化改变。

药物损伤易致卵巢间质纤维化、卵泡数量减少，主要机制是通过细胞非周期性作用抑制成熟卵母细胞及原始卵泡的前颗粒细胞增殖和干扰DNA的结构与功能，促使卵巢细胞凋亡[32]。

年龄

正常女性卵巢储备功能随年龄的增长呈下降趋势。周素荣等[33]观察87例均未用过CTX及其他免疫抑制剂的SLE患者，其中36.8%出现月经不调； 35岁以上患者发生月经不调的概率明显高于35岁以下者。Harward等[32]研究发现：应用CTX组，随着年龄增高，不仅出现月经异常的概率升高，而且应用CTX导致卵巢损害的积累量减少。因而，年龄无论对于初诊、还是经过CTX治疗的SLE患者，都是卵巢功能下降的重要因素,且年龄越大，卵巢更易受外因损害。

SLE患者卵巢及生殖功能保护

对于育龄期SLE女性，保护卵巢及生育能力尤为重要。经研究，促性腺激素释放激素激动剂可最大限度地减少CTX治疗SLE及自身免疫病所致的DOR[34]；罗格列酮干预经CTX治疗SLE所致的POF有效，作为最强的过氧化物酶增殖物激活受体γ激动剂，罗格列酮除了有能量代谢、脂肪细胞分化的作用，还能抗炎、抑制免疫[35]。透明质酸可以通过上调卵巢颗粒细胞内PGRMC- 1的表达预防TG所致的卵巢损害[36]。此外，卵巢或卵细胞冷冻等新技术也可保留生殖功能。

综上所述，可用于SLE患者卵巢功能评价的指标有很多，如何选择廉价、高效的方法来发现患者卵巢功能的早期改变应引起临床医师的高度重视。SLE育龄期女性卵巢功能可能因SLE病情、药物治疗及年龄增长而下降，其相关作用机制、相互关系、明确病因及卵巢保护方法虽已初窥端倪，但仍待更深入的研究。

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