CYP2C19、PON1基因多态性与冠心病患者中氯吡格雷疗效的研究进展

刘 龙，何 艳*，吴立荣

（1．贵州医科大学，贵州 贵阳 550001；2．贵州医科大学附属医院心血管内科，贵州 贵阳 550001）

CYP2C19、PON1基因多态性与冠心病患者中氯吡格雷疗效的研究进展

刘 龙1，何 艳2*，吴立荣2

（1．贵州医科大学，贵州 贵阳 550001；2．贵州医科大学附属医院心血管内科，贵州 贵阳 550001）

细胞色素P450（CYP）；对氧磷酸-1（PON1）；冠心病

目前，冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）是世界上最常见的死亡原因，严重威胁着人类的健康。在冠心病的各项治疗中，阿司匹林联合氯吡格雷是冠心病患者抗血小板治疗的首选方案，而在急性冠脉综合征（ACS）患者及经皮冠状动脉介入治疗（PCI）患者常规剂量口服阿司匹林及氯吡格雷的随访中，仍然有部分患者再次发生MACE事件。有研究表明，氯吡格雷的低反应（高残留血小板反应性（HPR））可能是导致再缺血事件的主要原因之一。氯吡格雷是一种无活性的前体药物，需在人体内经多个生物转化步骤才能将其转化为活性代谢产物，而细胞色素P450（CYP）和对氧磷酸-1（PON1）在氯吡格雷的生物活化过程中起着至关重要的作用。本文就近几年国内外基因多态性及氯吡格雷反应性的相关研究做一综述。

1 CYP2C19基因多态性

近期，针对CYP2C19基因型的相关研究已被公开。编码正常蛋白活性的基因是CYP2C19*1等位基因，而功能缺失的基因包括CYP2C19*2～8等位基因，其中最常见的是CYP2C19*2和CYP2C19*3。而与此相反，CYP2C19*17等位基因则能提高对氯吡格雷的敏感性。基于CYP2C19基因型改变，将患者归为四型：超快代谢型、快代谢型、中间代谢型、慢代谢型。超快代谢型：携带一个功能型等位基因和一个高功能型等位基因；快代谢型：野生型，携带两个功能型等位基因；中代谢型：携带一个功能型等位基因和一个功能缺失等位基因；慢代谢型：携带两个功能缺失型等位基因。

HPR究其原因是携带了功能缺失等位基因，导致患者对氯吡格雷的敏感性下降，服用常规剂量氯吡格雷不能有效的抑制血小板聚集。Price等从1028例PCI术后患者中提取17个基因的41个位点进行分析，分析41个位点和HPR的相关性，发现无论是在PCI术后的早期或晚期，影响氯吡格雷的药效学的一个重要因素是CYP2C19基因。且只要携带有功能缺失的CYP2C19基因的患者无论接受怎样的治疗方案，在术后发生HPR的风险都较高[1]。

而在Zhang等的研究中也得到了同样的结论，在对我国500名PCI术后患者接受常规剂量（75 mg/d）氯吡格雷5天后，CYP2C19*2*3等位基因均与HPR相关（分别P＜0.05，P=0.042），且携带至少一种功能缺失CYP2C19等位基因的患者明显高于非携带者（P＜0.05），中慢代谢型的患者与非携带者相比，也能预测更大的HPR风险。但没有发现CYP2C19*17与血小板反应性存在显著的关联性[2]。

有研究报道CYP2C19*17等位基因能增加转录活性，能增加CYP2C19底物代谢，可能与氯吡格雷抑制血小板聚集的活性增强有关。

Sibbing等[3]研究CYP2C19*17与PCI术后使用氯吡格雷患者的支架内再栓塞及出血风险的相关性，1524例患者中，CYP2C19*1/*17杂合子（n=546）和纯合子CYP2C19*17/*17（n=76）与野生型纯合子CYP2C19*1/*1（n=902）相比，分别显著降低血小板聚集率（P=0.039，P=0.008）。该研究还指出携带CYP2C19*17与出血风险有明显相关性，其中纯合子风险最高（P=0.01）。多因素分析证实CYP2C19*17等位基因的转录与血小板聚集率的相关性（P＜0.05）和出血（P=0.006）。CYP2C19*17对支架血栓的发生率无明显影响（P=0.79）。同时强调，对携带CYP2C19*17等位基因的患者，由于出血风险的升高，需注意出血事件的发生。

而另一项6个临床研究的Meta分析也得出同样结论。分析CYP2C19*17等位基因携带者与非携带者相比，HPR检出率更低（37.9%对50.8%，P=0.0003），CYP2C19*17的存在可能会导致增加氯吡格雷反应，强化抗血小板疗效。但同时也增加了出血风险（8%vs6.5%，P=0.006）。

另外一项研究也支持这一观点，Subraja等人在研究中发现功能缺失基因携带者（CYP2C19*2、*3）比非携带者残留更高血小板活性。然而，增益功能等位基因携带者中（CYP2C19*17）比非携带者残留血小板活性降低，尽管这种差异不显著[4]。

CYP2C19基因多态性在临床疗效方面的影响主要集中在规律标准剂量服用氯吡格雷后仍然出现的MACE事件（非致死性心梗、支架内血栓、再次血运重建、死亡等）以及出血事件。国内外已有大量的研究指明，CYP2C19功能缺失基因与MACE事件有显著的相关性，而CYP2C19功能增益基因与出血事件的相关性并无一致观点。

夏金喜等[5]研究入选310例急性冠脉综合征行PCI术的患者，采用基因芯片技术检测所有患者CYP2C19基因，根据基因型分为强代谢组（未携带突变基因）、中代谢组（携带一个突变基因）和弱代谢组（携带2个突变基因）。术后1年内弱代谢组MACE事件发生率显著高于强代谢组（P＜0.05），其中非致死心梗和支架内血栓发生率明显大于强代谢组（P＜0.05）；中弱代谢组再次住院率也明显大于强代谢组（36%比16%，P=0.023）。

一些学者设计通过增加氯吡格雷剂量来克服CYP2C19功能缺失基因所致HPR，但最近发表的一些研究结果也并不一致。吴丹等学者研究[6]，给予冠心病PCI术后CYP2C19中慢代谢组患者高剂量氯吡格雷（150 mg/d）、快代谢组患者常规剂量氯吡格雷（75 mg/d），对比术后其1、3、6月血小板聚集率水平及不良心血管事件发生率，差异无统计学意义（P＞0.05）。因此，对于冠心病PCI术后慢代谢型患者，服用高维持剂量氯吡格雷降低血小板反应性与快代谢型相当，且未明显增加6个月内MACE事件发生率。

2011年Mega等学者使用VASP、VerifyNow等多种方法来检测入选的稳定性冠状动脉病变患者的血小板功能，发现中代谢型患者服用每日氯吡格雷225 mg可以达到快代谢型患者服用常规剂量（75 mg/d）的血小板水平。而慢代谢患者，即使服用氯吡格雷300 mg/d，与服用常规剂量的快代谢型患者相比仍有较高的血小板反应性，建议更换药物[7]。最近的一项Meta分析指出，在PCI术后患者中，无法通过高剂量氯吡格雷克服携带CYP2C19*2基因导致的低抑制血小板效力。

关于在CYP2C19功能缺失等位基因携带患者中增加氯吡格雷剂量的风险和获益并未达成一致。但对于携带功能缺失等位基因的患者，指导临床个体化抗血小板治疗是今后的发展趋势。而对于携带增益等位基因的患者，检测其出血事件也需同步进行。

2 PON1基因多态性

对氧磷酶1（PON1）是氯吡格雷代谢过程中的一种限速酶，在氯吡格雷转化成有活性的硫醇过程中起到重要作用。PON1基因第192位氨基酸残基是影响PON1活性的重要部位，故PON1Q192Ｒ基因多态性对氯吡格雷的代谢活性可能产生重要影响。而现阶段对于PON1Q192R基因与氯吡格雷抗血小板聚集疗效之间存在很大争议。

在一个包含17项研究的Mate分析中显示，无论患者携带PON1哪一种等位基因（192qq、192qr或192rr），氯吡格雷的生物反应没有显著差异（P=0.22）。Price等发现氯吡格雷的药效学与PON1基因型无明显相关性。Zhang等也发现PON1基因型不能影响氯吡格雷抗血小板聚集疗效。

而B o u m a n等[8]对1 9 8 2例A C S患者的研究中，PON1Q192Q基因携带者比PON1R192R基因携带者有更高的血栓风险，低PON1活性，低的血小板抑制率，提示PON1基因与心血管事件有明显相关性。

当前对PON1基因多态性与氯吡格雷疗效之间的关联性尚存在较多争议，未来需要大规模、多中心的临床研究来探讨他们之间的相关性。

3 小 结

当前多数临床研究认为氯吡格雷疗效与CYP2C19基因多态性有明确的相关性，而与PON1基因多态性的的联系尚有待研究。因此，可以接受CYP2C19基因多态性可以作为服用氯吡格雷抗血小板治疗的患者发生HPR和MACE事件的独立预测因子，尤其是CYP2C19*2和CYP2C19*3功能缺失等位基因对氯吡格雷疗效的作用。对于，服用氯吡格雷治疗的ACS患者应该进行CYP2C19基因检测，以便协助临床医生选择使患者获益最大化的治疗方案，对于服用氯吡格雷过程中仍发生MACE事件的患者尤为重要。

对于基因检测指导临床治疗方案的研究仍未有明确的定义，仍需要大规模、多中心、前瞻性的临床试验研究来提供更多的依据。但根据基因检测指导临床冠心病患者个体化抗血小板治疗是未来的发展趋势。

[1] Price MJ,Murray SS,Angiolillo DJ,et al.Influence of genetic polymorphisms on the effect of high and standard-dose clopidogrel after percutaneous coronary intervention∶the GIFT( Genotype Information and Functional Testing)study.Am Coll Cardiol,2012,59∶1928-1937.

[2] Zhang L,Chen Y,Jin Y,et al.Genetic determinants of high ontreatment platelet reactivity in clopidogrel treated Chinese patients.Thromb Res,2013,132∶81-87.

[3] Sibbing D,Koch W,Gebhard D,et al.Cytochrome C19* 17 allelic variant,platelet aggregation,bleeding events,and stent thrombosis in clopidogrel-treated patients with coronary stent placement[J].Ci rculation,2010,121(4)∶512-518.

[4] Subraja K1,Dkhar SA,Priyadharsini R,et al.Genetic polymorphisms of YP2C19 infuences the response to clopidogrel in ischemic heart disease atients in the South Indian Tamilian population.Eur J Clin Pharmacol,2013,69(3)∶415-422.

[5] 夏金喜,肖建民,万德立,等.急性冠脉综合征PCI术后患者CYP2C19*2、CYP2C19*基因多态性与氯吡格雷抵抗及临床预后的关系[J].中国心血管病研究,2015,13∶731-734.

[6] 吴 丹,杨胜利,路 靖,等.冠心病患者支架术后根据检测药物代谢酶CYP2C19基因调整抗血小板治疗的价值[J].中国循环杂志,2015,30∶216-219.

[7] Mega JL,Hochholzer W,Frelinger AL,et al.Dosing clopidogrel based on CYP2C19 genotype and the effect on platelet reactivity in patients with stable cardiovascular disease[J]. JAMA,2011,306(20)∶2221-2228.

[8] Bouman HJ,Schomig E,Van werkun JW,et al.Paraoxonase-l is a major determinant of clopidogrel efficacy[J].Nat Med,2011,17(1)∶110-116.

本文编辑：孙春宇

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ISSN.2095-6681.2016.24.048.02

何 艳，硕士研究生导师，主任医师，E-mail：563126084@qq.com