膝骨性关节炎常用抗炎药作用机制研究进展

王 拓杜伟斌全仁夫

·综述·

膝骨性关节炎常用抗炎药作用机制研究进展

王 拓1杜伟斌1全仁夫2

骨性关节炎；抗炎药；作用机制

膝骨性关节炎（knee osteoarthritis，KOA）是以膝关节软骨退行性变、破坏为主要病理变化的慢性关节炎,发病年龄多在50岁以上,以女性肥胖者多见。目前对KOA发病机制尚不完全明确，大多数学者认为主要与化学性、生物性、机械性等因素相关。随着对关节内滑膜及关节液免疫研究的不断进展，炎症因子在OA发病中的作用机制日益被重视。Sohn等[1]通过对比发现，在OA患者的血浆和滑液中，如IL-1β、TNF-α、IL-2等炎症因子显著高于普通人。多数学者认为炎症因子通过介导关节软骨的退变引发OA，Marks等[2]发现OA患者的关节滑液中白细胞介素呈高水平表达，和关节软骨损伤呈正相关性。目前基于OA的抗炎治疗研究比较广泛，为OA患者提供了更广的选择。本文拟从以下3类抗炎药物结合相关的骨关节炎治疗治疗指南，对KOA的抗炎治疗进行简要介绍。

1 甾体类抗炎药（SAIDs）

甾体类抗炎药主要以糖皮质激素为主，其为脂溶性激素，有抗炎和镇痛两方面的作用。糖皮质激素对机体有双向调节作用，主要体现在抗炎与促炎，以及对于免疫细胞和免疫应答过程中的不同调节作用。糖皮质激素的抗炎作用，通过细胞抑制炎性细胞因子如TNF和IL-1等实现，Ashwell等[3]发现糖皮质激素可以下调某些炎症因子，如IL-1β、TNF-β、IFN-α等。糖皮质激素用于治疗膝骨性关节炎，主要取其消炎和镇痛作用，但副作用严重，需谨慎使用。任何一种骨性关节炎不应该选择糖皮质激素类药物作为全身用药[4]，大剂量的滥用糖皮质激素会造成关节软骨的损害，进而加重骨性关节炎的进展。农文燕等[5]通过调查380例骨性关节炎患者，结果发现有128例患者有长期滥用糖皮质激素史。为了使全身副作用最小化，局部作用的最大化，在KOA的治疗中常使用中长效糖皮质激素配合玻璃酸钠在关节腔中注射，但需要严格控制间隔时间。中国骨关节炎诊治指南（2007版）提出，关节腔内注射糖皮质激素1年内最多不超过3～4次[6]。因此，在KOA的治疗中，我们可以使用糖皮质激素消炎镇痛，但须严格控制剂量及间隔时间，尽量避免内服使用。

2 非甾体抗炎药（NSAIDs）

NSAIDs是一类具有强大的抗炎作用的药物，能阻止炎症细胞向炎症部位集中，抑制炎性因子的释放，抑制T、B淋巴细胞的增殖和分化。在KOA的现代内科治疗中，NSAIDs是最常用的一类药物，其作用主要用于减轻KOA患者的炎症反应及疼痛，进而改善患者的关节活动度。NSAIDs根据其对COX（环氧合酶）的选择性的不同，可分为COX-1选择性抑制剂、COX非选择性抑制剂和COX-2选择性抑制剂。

2.1 COX-1选择性抑制剂 主要以小剂量阿司匹林为主，目前临床用于治疗KOA较少。因阿司匹林有扩张血管机制，对于老年患者合并有KOA时可以应用小剂量阿司匹林加双氯芬酸[7]。

2.2 COX非选择性抑制剂 主要以布洛芬、萘普生、吲哚美辛、双氯芬酸等为主。吲哚美辛治疗OA的疗效目前还不明确，欧云生等[8]研究认为，吲哚美辛可能会加剧关节软骨胶原代谢的损害。吲哚美还有可能引起肾损害。因此，在临床用于KOA的治疗不广泛。布洛芬通过抑制白细胞活动及溶酶体释放，起到消炎镇痛的作用。双氯芬酸于上世纪70年代上市，因其消炎、镇痛作用比较显著，曾在临床广泛使用。李路玲等[9]通过培养原代人KOA软骨细胞，分别设双氯芬酸和布洛芬来组。药物对细胞增殖的影响，检测细胞内和培养上清液中蛋白多糖（PG）、Ⅱ型胶原的含量，结果发现布洛芬可刺激人OA软骨细胞增殖和促进细胞分泌PG，双氯芬酸可促进人OA软骨细胞分泌Ⅱ型胶原。然而，美国食品药品监督管理局（FDA）警告布洛芬与阿司匹林相互作用会降低阿司匹林的药效，二者同时服用，阿司匹林可能无法起到保护心肌、降低中风风险的作用[10]。因此，不建议心血管疾病患者同时服用两种药物。COX非选择性抑制剂虽在治疗OA时疗效比较显著，但其胃肠道等副作用明显。美国风湿病学会（ACR）2012年4月《ACR关于手部、髋部和膝部骨关节炎的非药物和药物治疗的建议》[11]，强烈建议对于患有上消化道溃疡但无出血史的患者，使用COX非选择性抑制剂应+质子泵抑制剂组合。

2.3 COX-2选择性抑制剂 又称COX-2倾向性抑制剂，主要以吡罗昔康、伊索昔康、美洛昔康、塞来昔布等。COX非选择性抑制剂因其破坏了COX-1对胃黏膜的保护作用，所以对胃肠道的损害较大。而COX-2选择性抑制剂选择性地抑制COX-2而不破坏COX-1，减少了胃肠道不良反应的发生。陈玺[12]将160例骨关节炎、类风湿性关节炎患者随机分成3 组,分别予以布洛芬、双氯芬酸、美洛昔康治疗6个月,观察比较其消化道系统不良反应及血象变化，结果发现COX-2抑制剂的消化道损害显著低于非选择性的非甾体类消炎药。COX-2选择性抑制剂抗炎镇痛的效果与COX非选择性抑制剂相比，无明显的差异。欧云生等[13]通过建立KOA模型，分4组，每日分别给予塞来昔布、布洛芬、吲哚美辛及生理盐水，用免疫组织化学法观察3、6、9个月后关节软骨细胞IL-1β、TNF-α、IL-1α表达的变化，结果显示塞来昔布组抑制软骨细胞IL-1β、TNF-α、IL-1α表达，可减轻KOA关节软骨的损害；布洛芬组、吲哚美辛组，不同时期对软骨细胞IL-1β、TNF-α、IL-1α表达的影响有所不同，其总体抑制效应不明显。目前多项研究已经直接或间接表明，某些NSAIDs不仅有消炎镇痛的功效，还可以减轻或延缓关节软骨损害的进程。虽然NSAIDs治疗KOA的疗效比较明显，但其副作用也不容小觑。COX-2选择性抑制剂对比COX非选择性抑制剂，对胃肠道的损害较轻，但作为NSAIDs中的一类，这些药物对胃肠道还是会有一定的侵害，还会产生对心血管系统、肝肾功能等其他系统器官的影响。英国NICE（英国国家卫生与临床优化研究所）通过系统回顾，推荐对于应用NSAIDs治疗OA患者，无论是否伴有消化道疾病的风险，均应加用PPI，可有效降低医疗费用[14]，这一指南与ACR的药物治疗建议相符[11]。施文等[15]就国人OA、RA患者应用NSAIDs治疗产生不良反应的荟萃分析显示，不良反应发生率萘丁美酮16.3%（12.5%～20.0%）、美洛昔康10.2%（4.2%～16.2%）、萘普生 29.2%（24.8%～33.6%）、尼美舒利20.2%（16.0%～24.3%）、布洛芬16.7%（14.7%～18.8%）、双氯芬酸 19.3%（11.9%～26.7%）、异丙嗪12.7%（8.9%～16.7%），其中主要不良反应为上消化道出血、肝肾毒性等。因此，临床药物剂量应个体化，严格控制用量、疗程，还需对患者机体的整个机体系统严密观察，对老年患者合并如胃肠道、心血管疾病等需慎用。

2.4 外用剂型抗炎药 为了降低NSAIDs不良事件的发生率，外用剂型的开发与使用受到广泛关注。外用剂型具有局部组织有效浓度高、起效迅速、全身不良反应小等优点，使其在临床得到广泛应用。Barkin 等[16]认为，外用NSAIDs可达到口服药物的效果，且副作用与安慰剂相当。目前临床应用较广泛的外用NSAIDs主要以双氯芬酸二乙胺乳胶剂（扶他林）和吡罗昔康贴片为主。田春英等[17]对双氯芬酸二乙胺乳胶剂治疗骨关节炎的疗效进行临床调查，认为局部应用双氯芬酸二乙胺乳胶剂能够有效减轻骨关节炎的疼痛和改善关节的功能，且发生NSAIDs相关不良事件的风险较低，是骨关节炎治疗方案的一个重要进展。姚武辉等[18]运用吡罗昔康透皮控释贴片治疗骨关节炎患者41例，结果疗效优于双氯芬酸钠口服组，两组均无不良反应报道。NSAIDs外用制剂，其有效成分可以透皮吸收，进入到关节滑膜组织，从而减缓急慢性炎症反应，发挥抗炎和止痛作用，但因其用药剂量较小，局部药物浓度达峰时间短。《中国骨关节炎诊治指南》（2007版）指出：OA患者在口服NSAIDs治疗前，建议先选择局部的NSAIDs治疗。对于中、重度疼痛患者可局部使用NSAIDs药物，加服适当剂量的NSAIDs药物[19]。因外用NSAIDs药物是局部使用，药效时间短及全身疗效低。因此，不建议外用NSAIDs药物代替内服NSAIDs药物来治疗OA。

因此，建议KOA早期患者、疼痛较轻微的患者可以先尝试使用外用或局部NSAIDs药物，对于中、重度KOA患者可以选择内服NSAIDs药物治疗，提倡个体化用药，或配合外用NSAIDs药物，以减少内服量，降低不良反应发生率。

3 双醋瑞因

双醋瑞因商品名为安必丁，蒽醌类衍生物，是一种较新的骨关节炎改善病情类药物（Disease-Modi-fying OA Drugs，DMOADs）。目前国内外对双醋瑞因的研究较多，包括RCT研究和Meta分析都证明其可靠的临床疗效。其主要作用机制是抑制炎症介质，同时可以刺激转化生长因子（TGF）的生成，从而刺激软骨基质物质的形成，达到修复软骨的目的。国内外报道双醋瑞因通过抑制IL-1β等相关炎症因子而延缓软骨损害。Domagla等[20]认为双醋瑞因能通过抑制IL-1活化的促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）通道，进而抑制核因子（NF）-κB和活化蛋白（AP）-1转录因子的结合，抑制IL-1β的表达减少软骨细胞凋亡。廖俊琳等[21]在体外培养SD大鼠关节软骨细胞，苏木精-伊红染色和Ⅱ型胶原免疫荧光染色鉴定软骨细胞，用白细胞介素IL-1β诱导大鼠关节软骨细胞凋亡模型，再用双醋瑞因干预培养。结果证实，双醋瑞因能够抑制软骨细胞中p38蛋白和基因的表达，从而抑制IL-1β诱导关节软骨细胞凋亡。临床研究也证实双醋瑞因治疗骨关节炎的疗效可靠。王晓冬等[22]将80例骨关节炎患者分成两组，分别研究组给予双醋瑞因治疗和对照组给予美洛昔康治疗，治疗结束后观察两组血清IL-1β和TNF-α水平，VAS评分，WOMAC骨关节炎评分，AKS膝关节评分及功能评分，结果各项指标研究组对比对照组均有明显的优势，且有统计学意义，认为双醋瑞通过下调血清IL-1β和TNF-α水平来改善骨关节炎的治疗效果。唐福林等[23]通过双醋瑞因治疗膝骨关节炎的疗效与安全性多中心对照研究，得出应用双醋瑞因治疗膝OA疗效与双氯酚酸钠基本相当，而且双醋瑞因的作用更持久、无严重不良反应发生，安全性好。这其中主要的不良反应为轻、中度的胃肠道反应。李业成等[24]关于双醋瑞因治疗膝、髋关节骨性关节炎疗效与安全性的Meta分析也得出类似的结论。双醋瑞因在服用期间主要胃肠道反应为腹泻，一般在用药两周后会减退，这考虑可能与其刺激胃肠道蠕动有关。双醋瑞因不影响前列腺素的合成，一般对胃、十二指肠毒性较小。Pelletier等[25]通对动物的生殖力，围产期毒性和致畸胎研究结果也均显示了双醋瑞因的安全性。双醋瑞因对比NASIDs药物，疗效相近甚至更持久，且不良反应小，安全性好，比较适合老年患者，也为OA的临床治疗提供了新的选择。

4 其他抗炎治疗方式

对于OA的治疗尤其是KOA的治疗，基于炎症因子的治疗是目前的热点，治疗方式也多样。侯晓东等[26]通过低能量的体外冲击波治疗兔膝骨性关节炎，显示其可以减少关节软骨IL-1β、MMP-13水平，达到保护关节软骨效应。目前尚无证据表明中医方式治疗KOA的机制是通过降低炎症因子来实现，但是很多相关研究已经表明，很多中医治疗KOA的方式包括中药内服、针灸、推拿等都可以降低关节周围或血清中炎症因子的水平[27-29]。

5 结 论

炎症因子是KOA发病的重要机制之一，也是患者主诉疼痛的主要原因。抗炎、镇痛是治疗KOA的主流，研发疗效可靠、副作用少的药物是当前也是未来的研究趋势其中中医药大有可为。由于KOA具有不可逆性，防应该大于治。对于本病及早诊断、早期预防，才能较好的延缓该病进展。目前由于检查手段的增多，一些影像学的设备如MRI、多普勒超声等都可以对KOA发病早期进行评估，甚至有运用步态分析对膝OA的早期进行评判[25]，这些都为膝OA的早期诊断提供基础。

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收稿：2015-06-19 修回：2015-08-13）

1浙江中医药大学（杭州 310053）；2杭州市萧山中医院骨科（杭州 310009）

全仁夫，E-mail：QuanRenfu@126.com