药品注册现场核查工作改进建议

黄 森，汪 丽

（辽宁省药械审评与监测中心，辽宁 沈阳 110003）

药品注册现场核查工作改进建议

黄 森，汪 丽

（辽宁省药械审评与监测中心，辽宁 沈阳 110003）

目的 为药品审评审批制度改革新形势下药品注册现场核查工作的顺利进行提供参考及建议。方法 结合当前药品注册相关法律法规和药品审评审批制度改革对现场核查工作的新要求，分析药品注册核查工作的现状和核查中发现的问题，并提出有针对性的建议。结果与结论 目前的药品注册现场核查判定原则条款简单，针对性不强，核查中存在数据不能溯源问题。为保证现场核查工作的高质量，建议增强法规的可操作性、建立优秀核查员队伍、建立健全的核查体系、细化核查标准、探索新核查模式，从源头确保药品安全、有效。

药品注册；现场核查；新形势；建议

近年来，我国医药产业快速发展，药品质量和标准 不断提高，较好地满足了公众用药需求。与此同时，药品审评审批中存在的问题也日益突出，注册申请资料质量不高，审评过程中需多次补充完善，严重影响审评审批效率。2015年8月，国务院发布了《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》，明确了药品审评审批制度改革是国家重点改革任务，要用最严谨的标准、最严格的监管、最严厉的处罚、最严肃的问责，确保药品安全。现结合当前药品注册相关法律法规和药品审评审批制度改革对核查工作的新要求，分析药品注册核查工作的现状和核查中发现的问题，为今后更好地实施注册现场核查提出方法及建议。

1 改革新形势下的总体要求

《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》[1]明确提出了对药品注册核查工作的新要求：1）严肃查处注册申请弄虚作假行为。加强临床试验全过程监管，确保临床试验数据真实可靠；申请人、研究机构在注册申请中，如存在报送虚假研制方法、质量标准、药理及毒理试验数据、临床试验结果等情况，对其药品注册申请不予批准，已批准的予以撤销；对直接责任人依法从严处罚，对出具虚假试验结果的研究机构取消相关试验资格，处罚结果向社会公布。2）加强审评队伍建设。建立首席专业岗位制度，科学设置体现技术审评、检查等特点的岗位体系，明确职责任务、工作标准和任职条件等，依照人员综合能力和水平实行按岗聘用，推进职业化的药品检查员队伍建设，健全绩效考核制度，确保技术审评、检查人员引得进、留得住。3）通过改革解决社会各界关注的注册申报积压“多”、审评审批“慢”、药品质量“差”的问题，要加强技术审评能力建设，严格现场核查。

2 历史沿革

2．1 研制现场核查阶段（2002年至2007年）

2002年的《药品注册管理办法》（试行）指出，国家药品监督管理局和省、自治区、直辖市药品监督管理局根据需要对研究情况进行核查，可要求申请人或承担试验的药物研究机构按其申报资料的项目、方法和数据进行重复试验，并派员现场考察试验过程；也可委托药品检验所或其他药物研究机构进行重复试验。

这一阶段核查工作的主体是国家和各省药品监督管理局，当时药品注册存在弊端，仿制药低水平重复申请，市场恶性竞争，改剂型品种众多，申报资料质量较差。原始记录不原始，多为事后誊写[2]；试验数据缺乏真实性和可追溯性，一图多用，试验图谱存在真实性问题，试验仪器未校验或不在校验期内、无使用记录[3]，样品试制量与设备不匹配，样品数量不能满足试验的需求等，是这一阶段实施核查中最常见的问题。

2．2 研制、生产现场核查并存阶段（2007年至今）

2007年10月1日起施行的《药品注册管理办法》[4]明确规定：药品注册过程中，药品监督管理部门应当对非临床研究、临床试验进行现场核查、有因核查，以及批准上市前的生产现场检查，以确认申报资料的真实性、准确性和完整性。

2008年 5月23日，国家食品药品监督管理局发布了《药品注册现场核查管理规定》[5]，明确了药品注册研制现场和生产现场核查要点，各省、自治区、直辖市药品监督管理部门负责本行政区域内的药品注册现场核查。

引入了药品注册生产现场核查的概念后，保证了生产工艺的真实性，按申报的生产工艺能生产出合格的药品，核查中药学研究方面的问题逐步减少，申报资料的质量发生了很大改观，尤其是生产质量管理规范（GMP）生产企业申报品种资料规范性有了大幅提升。相反，药理、临床试验核查方面的问题日益突出，如毒理研究部分项目在未取得药品非临床研究质量管理规范（GLP）资质的实验室进行、供试品管理有欠缺、原始记录不齐全[6]等，临床试验违背临床试验方案及研究过程不规范[7]、原始记录缺失、临床试验数据不可溯源、部分图谱真实性高度存疑等，使临床试验结果不能真正证明药物的安全性和有效性。

3 体会及建议

3．1 法律法规相对滞后，制订新法规成为必然趋势

目前，药品注册现场核查依据的法规主要是2007年发布的《药品注册管理法》和2008年发布的《药品注册现场核查管理规定》，其对药品注册研制现场核查工作起到了指导作用，但覆盖面有一定局限性，实际操作时较难出具客观、明确的综合评定结论[8]，已不能适应当前监管工作的需要，故迫切需要制订新法规来完善细化核查相关的法律依据，细化法规的内容，增强法规的可操作性。

2015年11月，国家食品药品监督管理总局发布的《药物临床试验数据现场核查要点》，是对核查管理规定中核查药典有力的补充，对促进今后的药物临床试验核查工作必将起到积极作用。

3．2 鼓励创新，建立有利于激发创新活力的制度

我国有多种形式的研发机构，以科研机构和大专院校为主体。与世界上大型研发企业相比，我国研发企业规模小，药物研发的自主创新能力相对薄弱，以仿制药为主的格局使得我国药物研发机构数量虽多，但整体水平不高，大多数研究机构对药物研究质量关注不够，在药物研究过程中不遵守法律法规和技术要求的现象时有发生，给上市后药品的安全带来隐患。建立药物研究实验室能力评估机制，对于通过资质认定的实验室的研究成果，在相关行政审批和注册申报过程中给予一定的优惠政策，从而促进药物临床前研究实验室积极主动加强自身管理，发挥其作为责任主体的主观能动作用[9]。

药品审评年度报告显示，新药审评通过率降低、投资大、周期长、风险高，令很多企业对新药研发望而却步，导致新药审评通过品种数量逐年下降。为鼓励创制新药，要在制度上创新、审评上优先、程序上简化、技术上沟通，真正形成有利于激发创新活力的审评审批制度。

3．3 优秀的核查员队伍是做好核查工作的有力保障

药品注册核查主要依靠兼职人员，目前存在队伍不合理、人员流动大、专业素质差和管理难度大等问题，使检查监管的效果大打折扣[9]。目前，核查员基本是集中在省、市药监系统内的工作人员和药检所的一线检验人员，核查员专业水平有待进一步提高。

核查人员应为熟悉药品管理法律法规，具备医药相关专业知识，并接受过相关培训的药品监督管理工作人员和专家[10]。首先，应建立核查员培训制度，通过专业授课、实地帮教、岗位轮训等多种培训方式[8]，提高核查员的专业水平；其次，分专业系统培训，建立完善的核查员考评细则，对核查员以个体为单位进行日常派出考核及年度考评，考评结果作为核查员选派和调整的重要依据；再次，加强核查员队伍梯队建设，采取以老带新的方式，逐步建立一支骨干检查员队伍和专职检查员队伍；最后也可借鉴注册会计师的做法，建立资格考试、资质认证和继续教育制度等。

3．4 建立健全的核查体系，保障核查工作顺利进行

药品技术审评之前的注册现场核查能及早发现并控制药品质量与安全的风险，是对人民健康用药负责的具体体现，也是能保证上市后药品的安全有效和质量可控的有效措施。

药品注册现场核查是一项长期而艰巨的工作，完善的核查质量保证体系是保证核查工作顺利进行的前提。制订规范化的核查工作制度，建立廉政化制度，建立核查工作模板，实现对核查全过程溯源，实现核查工作规范化、廉政化、标准化，保证核查工作有质有量地完成。

3．5 统一细化的标准是做好核查工作的坚实基础

现行的药品注册现场核查工作根据国家食品药品监督管理总局下发的《药品注册现场核查要点及判定原则》进行，线条较粗，缺少统一细化的核查标准，已有标准可操作性差，造成各省市和各核查组之间把握的尺度不一致，进而影响到核查的最终结论。在注册现场核查要点的基础上，分专业建立化学药、中药、生物制品、药理毒理、临床试验分项核查标准，统一核查尺度，保证同一被核查品种不同核查组之间的重合性和相似性，减少人为因素对核查结果的影响。药理毒理研究方面，《药品注册现场核查管理规定》对原始数据能否溯源未作出具体要求，细化核查要点显得尤为重要。应进一步完善现行核查要点，制订详细的核查标准，保证核查内容全方位覆盖，确保核查无遗漏，以应对药品注册核查中出现的错综复杂的情况。

3．6 总结现行核查模式的缺陷，探索新的模式

药品注册现场核查是规范药品研制秩序、从源头上保证药品安全有效的重要举措。严格的现场核查有利于创造一个公平竞争的药品研制环境，规范药物研究和开发过程，保护正规、合法企业的利益。

目前，我国的核查属于事后监督，研发单位的不规范问题给核查判断真实性带来难题[11]；检查的针对性不强，不能做到全方位覆盖，尤其是临床试验核查方面缺陷很多，数据不能溯源的情况普遍。在今后的核查工作中，可借鉴一些先进的核查方法，尝试采用新的模式，如：采用事前、事中和事后监管相结合的方法；现场核查标准、要求、操作程序等信息公开透明，在网站上公示核查结果，以起到很好的督促作用；建立药品研制和申报单位信用档案信息[12]，对缺乏诚信的单位重点监督，加大核查力度等。

4 结语

药品研发各个阶段资料的真实性和完整性是药品注册的基本前提，是药品安全有效的保证。审批标准不高和核查要求不严格是我国药品质量不高的主要原因。随着国家审评审批制度改革的深入，国家食品药品监督管理总局陆续出台若干改革政策及核查要点新规定，以高质量、严格的现场核查确保药品研究数据的真实可靠，最终保障人民用药安全。

[1]国务院．关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见（国发〔2015〕44号）[EB／OL]．http:／／www．sfda．gov．cn／WS01／CL 0056／126821．html．

[2]田晓娟，张 苏，王艺霏，等．药品注册研制现场核查常见问题分析[J]．首都医药，2014，21（12）：5．

[3]于 震，田晓娟，李慧芬，等．药物临床前研制现场核查要求与问题介绍[J]．首都医药，2009，16（18）：8．

[4]国家食品药品监督管理局．药品注册管理办法(局令第28号) [EB／OL]．http:／／www．sfda．gov．cn／WS01／CL0053／24529．html．

[5]国家食品药品监督管理局．关于印发药品注册现场核查管理规定的通知(国食药监注〔2008〕255号)[EB／OL]．http:／／www．sfda．gov．cn／WS01／CL0055／30285 7．html．

[6]张 颖 ．药理毒理现场核查总结[J]．黑龙江医药，2013，26（2）：286－287．

[7]孙轶康，阮秀芳．我国药物临床试验实施中的问题及监管对策[J]．中国药房，2010，21（25）：2 317－2 319．

[8]钟露苗，王铸辉，曾令贵，等．药品注册现场核查工作的现状和思考[J]．中国药事，2012，26（3）：211－214．

[9]沈文娟，张珂良，魏 晶，等．对我国药物临床前研究实验室管理思考[J]．中国药事，2011，25（12）：1 168－1 170．

[10]张 清，吴 浩，孙轶康，等 ．药品注册现场核查模式探讨[J]．中国新药与临床杂志，2008，27（5）：388－393．

[11]吴志红．药品注册现场核查模式存在的问题及对策[J]．中国医药指南，2013，11(26)：588－589．

[12]田光彩．药品注册现场核查常见问题的分析及建议[J]．中国医药指南，2014，12(35)：398，封三．

Improvement Suggestions on the Drug Registration On－Site Verification

Huang Sen，Wang Li
（Liaoning Center for Drug and Device Evaluation and Monitoring，Shenyang，Liaoning，China 110003）

Objective To provide the reference method and suggestion for the reform of drug registration on－site verification system under the new situation of drug review and approval system．M ethods With the current drug registration laws and regulations and drug review and approval system reform on the verification of the new requirements for verification，the current status of drug registration on－site verification and verification problemswere analyzed，and the experience and suggestionswere put forward．Resultsand Conclusion The current registration principle of the on－site verification is simple，the verification is not strong enough，and the existed data cannot be traced back to the problem．In order to ensure the high quality of on－site verification，it is recommended to enhance the operability of the regulations，establish a good inspector team，establish a sound verification system，uniform refinement of the verification standards，explore new verification mode，to ensure drug safety and effective from the source．

drug registration；on－site verification；new situation；suggestions

R954

A

1006－4931(2016)08－0008－04

黄森（1971－），女，高级工程师，研究方向为药品注册技术审评，（电话）024－31602660（电子信箱）huangsen2004_2000＠163．com。

2015－10－14)