阿尔茨海默病和轻度认知功能损害的功能性影像研究概况

张立苹，张　红，宋连英（北京中医药大学东直门医院放射科，北京100700）



阿尔茨海默病和轻度认知功能损害的功能性影像研究概况

张立苹，张红，宋连英
（北京中医药大学东直门医院放射科，北京100700）

［摘要］结构性影像技术在阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）的诊治中起着重要作用，但视觉和局域容积的评价远不能满足临床需要，特别是对AD高危人群轻度认知功能损害（mild cognitive impairment，MCI）的筛查、早期干预和追踪方面无法满足临床和研究需要。功能性成像技术有可能在疾病早期发现微小的病理变化，因此相对于结构性影像技术，具有更大的发展潜力。

［关键词］阿尔茨海默病；认知障碍

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种原因未明、主要侵犯大脑皮质神经元、引起痴呆的退行性疾病，是老年人常见的神经系统变性疾病。轻度认知功能损害（mild cognitive impairment，MCI）指一个有轻度认知缺损但无痴呆的疾病分类单元［1］，是AD所致痴呆的高危人群，目前已被认为是痴呆发病的预警信号和新疗法的靶点［2］。

随着影像学技术的进展，影像学设备除了能显示AD患者大脑的结构性变化以外，还能显示如血流变化、代谢变化、水分子弥散特点，甚至可以应用PET对β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）进行特异性显像。当前应用的热点为MRS、基于BOLD效应的脑fMRI技术［3］，以及PET。下面就AD和MCI的功能性影像研究进展综述如下。

1　AD和MCI的MRS

MRS是利用MRI中的化学位移来测定分子组成及空间构型的一种检测方法，可对脑组织某些物质的局部代谢水平进行非侵袭性评估［4-5］，可检测的物质包括氢、磷、碳等。当前氢质子的MRS较为成熟，即1H-MRS。1H-MRS可测量的物质很多，在AD相关疾病中研究最多的代谢物质是肌酸（creatin，Cr）、胆碱（choline，Cho）、肌醇（myoinositol，mI）和N-乙酰天门冬氨酸（N-acetylaspartate，NAA）。

NAA主要在中枢神经系统的神经元出现，而不出现在神经胶质细胞或非神经细胞组织中。尽管NAA的确切代谢机制还不明了，但其被认为是神经功能的一个标记物，NAA水平在神经元丧失或受损时会降低，但在神经元的修复期水平会恢复到正常。在许多大脑尸解的研究中［6］，与对照控制组患者相比，AD的NAA水平下降。而下降强度与神经病理的损害（淀粉斑的数量和神经元纤维缠绕的数量）程度相关性良好［6］。在活体研究中［7-10］，AD患者在颞叶和顶叶的NAA水平下降。

mI的活动水平可标记神经胶质增生的情况、细胞膜的功能异常、和（或）细胞支架的异常。AD患者在多种共存其他疾病的影响下，mI的代谢发生紊乱，mI水平均有所升高。

Cho存在于神经元和胶质细胞，包括游离Cho、甘油膦酸胆碱及膦酸胆碱，Cho与细胞膜磷脂的分解和合成有关。Cho可反映细胞膜的稳定性和神经胶质的增生。在某些研究中［10-11］，AD患者大脑中的Cho水平较对照组高，其代谢水平及认知评分与痴呆的程度密切相关［12］。

MRS代谢检查可作为AD患者、其他痴呆患者及其他对照组患者鉴别诊断的工具。Shonk等［11］发现mI/NAA值可用来鉴别AD和对照组，其敏感性为83%，特异性为98%。而mI与Cr、磷酸肌酸的比率可用来鉴别AD和其他形式痴呆的老年人，其敏感性为82%，特异性为64%。Parnetti等［6］的研究显示，MCI的NAA水平和mI代谢水平处于认知功能无异常的患者和AD患者之间，对AD前期患者的追踪有重要意义。Kantarci等［13］研究认为，mI值及mI/Cr值增高提示神经胶质增生，是MCI向AD进展过程中的改变，且是首先出现的MRS变化，而NAA/Cr值的下降及Cho/Cr值上升反映的是病程晚期的改变。

与结构性影像学一样，MRS同样可用来对MCI病情及转归进行判断。Modrego等［14］追踪研究发现，枕叶皮质的NAA/Cr值≤1.61时，预测MCI转变为AD的敏感性为100%，特异性为75%，阳性预测价值为83%，阴性预测价值为100%；NAA/Cr值的临界点定位≤1.46时，则特异性为95%，敏感性降为55%，阳性预测价值为94%，阴性预测价值为64%。而枕叶其他代谢物的比值及顶叶和海马的代谢物比值不具有预测MCI向AD转化的意义。另有研究［15］发现，进展型MCI左半球NAA/Cr值降低更明显。故可得出结论：1H-MRS的使用是检测MCI向AD转化危险性的有用工具，它甚至可以用来预报1年内随访患者认知评分变化情况［16］。这种非侵袭的方法能在脑体积出现变化之前检测到脑内代谢的变化，同时可用于评估治疗和预防痴呆新药的疗效。García等［17］发现痴呆和AD患者NAA/Cr和NAA/Cho的比值较MCI和正常组低。MRS不能用来鉴别MCI和正常受试者，但能独立预测痴呆患者的代谢水平。

虽然大部分的遗忘型MCI患者会进展为AD，但是非遗忘型MCI的转归变化较大，对此类型MCI病理过程的研究也引起了人们的重视。Kantarci等［18］研究发现，遗忘型MCI的特征是海马的体积小，以及mI/Cr值升高，这些与AD患者表现相似。非遗忘型MCI海马体积和MRS显示正常，但这些患者皮质梗死的比率（15%）较遗忘型MCI皮质梗死的比率（7%）高。波谱和结构性MRI在鉴别各种类型的MCI方面具有互补性。非遗忘型MCI不存在这种特征性改变，说明这些患者中脑血管病和其他神经退行性变可能对认知功能的损害起更重要的作用。

多种影像学方法结合能够提高诊断的准确性和敏感性，Fayed等［19］研究发现，后扣带回（posterior cingulated gyri，PCG）的NAA/Cr值可预测向AD转变的敏感性为82%，特异性为72%。左侧枕叶皮质（left occipital cortex，LOC）的NAA/Cr值敏感性为78%，特异性为69%。他们认为PCG和LOC区域的NAA/Cr值在预测MCI向痴呆转变中具有较高的敏感性和特异性。MRS可鉴别AD和MCI，但无法鉴别不同类型的MCI。

为了验证神经病理学变化与AD患者在濒死状态下MRS代谢变化的相关性，Kantarci等［20］研究证明NAA/Cr值是AD病理可能性最强的预测者，MRS可作为一项在临床试验过程中有用的生物标记。

患者的代谢变化与精神量表的相关性也引起了人们的重视。Olson等［21］研究了MCI患者代谢变化与情景记忆、注意力和心理过程速度、语言能力、执行能力的关系，使用MRS定量研究了后扣带回的各项指标，发现所有的MCI亚型较对照组临床痴呆评分都较高，在情景记忆、语音、语言流利度测试的得分都较低。不典型的MCI表现为代谢水平和执行能力的明显相关性，NAA/mI与语音及语义流利度呈明显负相关。在典型的MCI受试者没发现代谢水平与认知表现的明显相关性，然而，NAA/mI和mI/Cr值却与执行能力呈明显的负相关。这表明，伴随执行能力变化的2种不同的代谢方式可用来鉴别MCI和普通老年人。Kantarci［22］认为，MRS可用来观察药物试验中治疗的有效性。在MCI患者和症状发生前的AD大脑中，mI/Cr和Cho/Cr值的提高和神经元完整性标志物NAA/Cr值的减少标志着MRS可用来预测痴呆的发展，以及观察疗效。MRS有望成为调查老年人和痴呆患者的方法。

2　AD和MCI的BOLD成像

血液中的脱氧血红蛋白具有顺磁性，可缩短组织的T2或T2*值，脱氧血红蛋白增多将导致组织在T2WI或T2*WI上信号强度降低；氧合血红蛋白中则有轻度反磁性，可延长组织中的T2或T2*值，血液中氧合血红蛋白增多将导致相应组织在T2WI或T2*WI上信号强度增高。在其他因素不变的情况下，T2WI 或T2*WI上组织信号强度取决于其血液中氧合血红蛋白与脱氧血红蛋白的比例，该比例越高，则组织的信号强度越高，这就是BOLD效应。当大脑中某区域被激活时，该区域脑组织的耗氧量增多，脱氧血红蛋白随之增多；相应区域脑组织内的血流灌注量也同时增多，带来更多的氧合血红蛋白，最后的结果是氧合血红蛋白与脱氧血红蛋白的比例增高，导致T2WI 或T2*WI上相应区域脑组织的信号强度增高。同理脑组织被抑制时其信号强度降低。

为确定在记忆编码过程中任务相关大脑区域的变化，Petrella等［23］将fMRI与AD、MCI、老年对照组受试者记忆力缺陷分级联合起来。BOLD的表现与California言语学习评分的延缓部分（on the delayed portion of the California Verbal Learning Test，CVLT）相关。在对照组受试者，任务引出大脑激活阳性区域有额叶前部背外侧、顶叶外侧、颞中叶；阴性激活区包括额叶中线和顶区。从对照组受试者到AD颞中叶［包括海马、海马旁回、梭状回（枕颞内侧回）］的激活逐渐减少；而在皮质后中部（posteromedial cortices，PMCs）尤其是在楔前叶和后扣带回的激活增加。PMCs的激活与CVLT积分明显相关。因此，认为比之MTL的激活，PMCs激活的减少是早期AD更敏感的标志。

Zhang等［24］发现左侧后扣带回海马、右侧背外侧额叶、右侧丘脑的静息态网状系统不对称联结中断。另外一些区域，诸如双侧视皮质区、颞下回、后侧眶额回、额叶腹内侧回、楔前叶与后扣带回的联结功能减低。还有一些区域，特别是左侧额顶叶表现为联结活动增加。其他增加的区域为额叶内侧皮质、双侧额叶背外侧回、左侧基底节、左侧初级运动皮质。静息态网状系统联结功能的破坏可用来解释记忆力、静息视觉和嗅觉的损害。这些联结功能的增加可用来支持补偿-募集反应假说。他们认为静息态联结功能的特点似乎可用来作为AD早期影像标记。

为了研究AD患者语义相关的大脑活动不同，McGeown等［25］对AD和对照组受试者行fMRI研究后发现：年轻和年老的对照组受试者左侧下、中额回，楔前叶和顶上小叶可见激活；仅在年轻受试者右侧额叶和左侧颞叶可见激活。AD患者中仅见左侧额叶前部和扣带回的激活。在对高表现和低表现的AD患者进行统计后发现他们左侧额叶的激活方式相似，但低表现患者的激活范围更广。高表现的受试者表现为明显的前中额叶的负性激活，而低表现的受试者无此表现。对老年成人和AD组患者联合统计后发现，左侧额叶和顶叶的激活与简易智力状况检查（MMSE）评分明显正相关。左侧颞叶皮质的激活与年龄呈明显负相关。据此，认为可应用执行语义任务的fMRI帮助提高诊断轻微病变的敏感性。

BOLD检查时可发现默认模式网状系统（default mode network，DMN）的存在，DMN在神经影像生理中有重要作用，在AD患者中行BOLD检查时最重要的发现是DMN重要功能联系的断裂。AD患者神经病理学最重要变化是出现Aβ的沉积，有学者推断DMN断裂是由于Aβ老年斑相关的神经毒性作用引起。Sheline等［26］使用静息态fMRI对35例AD和68例认知功能正常的受试者进行联结功能的检查。所有受试者都行匹兹堡化合物B（Pittsburgh Compound-B，PIB）PET的检查来确定是否有淀粉样物质沉积。结果发现，与PIB阴性受试者相比，PIB阳性受试者在楔前叶到海马、海马旁回、前扣带回、背侧扣带回、直回、上楔前叶及视觉皮质的联结功能明显不同。这些不同和AD组一样，具有相同的区域和相同的方向。因此认为，在出现明显认知和行为能力功能障碍前，有淀粉样蛋白沉积的认知功能正常的受试者已经出现静息状态联结功能的变化，并认为可应用静息态fMRI发现早期淀粉样蛋白的毒性征象。

3　AD和MCI的放射性核素功能成像

PET是利用正电子放射性核素及其标记化合物发射的正粒子在体内经湮灭辐射产生2个方向相反、能量均等的r光子，同时入射至互成180°的2个探测器并被接收，再置换成空间位置和能量信号，经计算机处理重建出这些标记化合物在体内的3个断面的断层影像的一种技术。PET采用短半衰期核素，可在短期内反复使用，有较好的影像对比度和空间分辨力，能高精度地显示活体内代谢及生化活动，提供功能代谢影像和各种定量生理参数，是AD诊断较为敏感的检测技术［27］。大量PET研究［28］显示，AD早期主要表现为颞顶区的葡萄糖代谢率减低，随疾病进展逐渐波及其他的皮质和皮质下结构，但仍以颞顶区为主，是优于普通MRI的早期AD诊断的指标，并能够预测疾病进展。但其时间分辨力不高且价格昂贵，不易推广。

SPECT通过静脉注射常用的99mTc标记的放射性药物如99mTc-六甲基丙烯胺肟（99mTc-HMPAO）等作为显像剂，透过血脑屏障后快速进入脑组织，与局部脑血流最的分布成正比，在血流丰富的脑组织中发射单光，然后利用断层扫描和影像重建，构成多个方位的断面和三维立体像。通过局部脑血流（rCBF）的测定客观反映脑功能的改变。Guedj等［29］研究发现，AD患者的扣带回后部rCBF降低，有助于AD的早期诊断和鉴别诊断，还能用来预测遗忘型轻度认知损害（aMCI）向AD的转化。

SPECT对人体无创伤，可用于动态观察疾病的演变过程，客观反映疾病严重程度及评价药物疗效，价格较PET低廉。但由于其空间分辨力较低、影像对比度较差，并不是理想的诊断指标。

综上所述，随着影像学技术的飞速发展，影像学技术能从分子水平、细胞水平、代谢水平和微循环等角度对MCI和早期尚无明显形态学改变的AD患者脑功能进行全面评估。部分PET和SPECT研究显示，AD的早期改变发生在后部脑区，包括颞顶叶后部和枕叶皮质，与以前研究显示的AD患者首先累及内颞叶结构渐波及新皮质的病理过程明显不同，有待于影像学和病理学研究的进一步证实。随着功能成像的普及及研究的深入，相信其会在MCI及AD的诊断和治疗监测中发挥更大的作用。

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收稿日期（2015-10-08）

［通信作者］张红，E-mail：13691366530@163.com。

DOI：10.3969/j.issn.1672-0512.2016.03.045