血流储备分数测定最大充血相诱发药物的研究进展

张颖，高迎春

· 综述 ·

血流储备分数测定最大充血相诱发药物的研究进展

张颖1,2，高迎春2

冠状动脉造影检查是作为诊断冠心病严重程度的金标准，但是对于造影结果血管狭窄程度50%～70%的病变，是否需要植入支架存在争议，而目前已得到国际公认的血流储备分数（FFR）这一概念，从功能学角度弥补了冠状动脉造影仅从解剖学角度出发的不足[1]。FFR是指冠状动脉存在狭窄病变情况下，该冠状动脉所供血的心肌区域能获得的最大血流量与同一区域理论所获得的最大血流量之比，即FFR＝Pd/Pa（Pd为狭窄冠状动脉所能达到的最大血流量，Pa为理论上不存在任何狭窄时该血管的最大血流量）[1-3]。正常冠状动脉的血流从近端向远端流动时没有能量的丢失，因而在整个血流传导系统中压力保持恒定，但当心外膜血管发生病变时，血流通过病变处会使部分能量转化为动能和热能，表现为狭窄远端压力降低，因此冠状动脉内压力变化可代表冠状动脉狭窄病变对心肌灌注所造成的生理影响。当FFR值＜0.75时，提示狭窄可能造成严重冠状动脉缺血，需要行冠状动脉介入治疗，当FFR值＞0.8时，即使冠状动脉造影目测狭窄程度很重，但仍说明狭窄的冠状动脉尚未对所供血的心肌区域造成功能学上的影响[3]。

值得注意的是，FFR测定过程必须在一个大前提下进行，即最大充血状态的诱发，这对于精确进行FFR测量至关重要。常用诱发最大充血相的血管扩张剂有腺苷、罂粟碱、三磷酸腺苷（ATP）等，国外以腺苷使用较多，国内以ATP最为常用，此外近年来，FFR测量中血管扩张剂的种类日益多元化，关于硝普钠、瑞加德松、多巴酚丁胺、尼可地尔等药物的研究正在进行中。现就这方面做一综述。

1 腺苷

其药理机制[4]是通过外源性腺苷与血管平滑肌上的腺苷A2受体结合产生直接、快速且非常短暂的血管扩张作用。腺苷的使用分为两种途径，①静脉滴注途径；②冠状动脉弹丸注射。传统的给药方式是静脉滴注，推荐剂量为140 μg/（kg·min）。Lindstacdt等[5,6]进行了在FFR测量，经股静脉，外周静脉及肘前静脉滴注腺苷的对比研究。结果显示股静脉静滴途径达血管最大充血相时间仅为15 s，而外周静脉至少需要1 min，此外，经肘前静脉静滴腺苷剂量需要达170 μg/（kg·min）才能基本达到相同的充血效果。对于冠状动脉内弹丸注射给药，Yoon等[7]利用冠状动脉微导管逐渐增加腺苷剂量，分为60，120，180，240，300和360 μg/min 6个剂量梯度与静脉滴注腺苷进行对比研究，结果表明随着给药剂量的增加，所测的FFR值逐渐降低，但当剂量＞300 μg/min时，FFR值无进一步减低。同时与静脉滴注相比，冠状动脉内团注剂量＞180 μg/min后，测的FFR值明显更低，且达到满意最大充血相所需的时间更短。虽然腺苷作为经典的血管扩张剂，但也存在一些不足之处，如半衰期极短，维持血管最大充血状态仅为15 s，这给FFR测定提示时间上的限制，增加操作难度。临床研究也发现腺苷的一些副作用，如血压、心率的波动，缓慢性心律失常，类心绞痛样胸闷，也有可能引起气管痉挛，对于阻塞性肺病或哮喘的病人不能使用，此外，腺苷昂贵的价格，也另国内研究者多采用ATP取而代之。

2 ATP

全称三磷酸腺苷，其进入人体细胞后，依次分解为二磷酸腺苷，单磷酸腺苷和腺苷，通过增加体内腺苷水平，增加腺苷与冠状动脉的腺苷A2受体结合的数量，导致正常冠状动脉扩张，心肌血流灌注增加，并且ATP分解产物二磷酸腺苷也能通过兴奋冠状动脉内皮细胞的P1和P2Y1受体扩张冠状动脉。ATP用于FFR测定的给药途径也分为两种：①冠状动脉弹丸注射给药；②外周静脉滴注给药。DeBruyne等[8]研究表明，FFR测定中冠状动脉弹丸注射ATP 20 μg或静脉滴注ATP140 μg/（kg·min）可取得与冠状动脉推注罂粟碱20 mg相同的血管扩张作用。但同上述腺苷的结果相似，虽然ATP在体内半衰期稍长，但也不过20～30 s，所以仍然存在血管充分扩张时间短，FFR稳定的最低值持续时间短的问题，也易出现房室传导阻滞等心律失常，血压和心率有较明显的波动，临床试验中可见患者出现类心绞痛样胸闷，胸痛表现，但程度较腺苷稍轻微，并且从经济上考虑，国内ATP价格远低于腺苷，更符合中国实际情况的药物选择。

3 罂粟碱

罂粟碱是一种鸦片类生物碱，通过抑制环核酸磷酸二酯酶，对血管心脏或其他平滑肌有非特异性松弛作用，冠状动脉推注罂粟碱曾经是经典诱发冠状动脉最大充血的金标准[9]。给药方法为冠状动脉内快速注射，常规剂量左冠状动脉12～15 mg，右冠状动脉8～10 mg，最大剂量20 mg，作用高峰在给药后10～30 s，持续45～60 s。常见的副作用[10-12]：QT间期延长，T波变化，偶见多型性室性心动过速或室颤，因此现在临床使用受到限制。

4 硝普钠

机制[13]是通过血管平滑肌内代谢产生一氧化氮而引起舒张血管平滑肌的作用，主要对动脉和静脉的平滑肌起作用，对心肌收缩力无影响，是具有潜力的微循环血管扩张剂，适用于严重阻塞性肺病及房室传导阻滞。在FFR测定中，冠状动脉内弹丸注射给药可以产生与腺苷等同的血管扩张效应，峰值持续时间较腺苷延长，副作用少，甚至阳性率（FFR＜0.75）高出5%，用法分三个序列：0.3 μg/kg，0.6 μg/kg，0.9 μg/kg，其中0.9 μg/kg对血流动力学有影响，推荐用量0.6 μg/kg[14]。但由于硝普钠在冠状动脉内弹丸注射给药尚缺乏足够的临床试验数据，目前FFR测定中还未作为常规使用。

5 瑞加德松

腺苷介导的血管扩张充血是由于作为激动剂兴奋了位于血管的腺苷A2a受体，而腺苷的受体还包括A1，A2b和A3受体，后三种受体被激动后往往会造成患者不适，如胸闷、呼吸困难、房室传导阻滞。而瑞加德松又称热加腺苷，是A2a受体激动剂，对A1，A2b和A3受体作用极弱，这使得其在发挥血管扩张作用同时，副反应大大减少，2011年Nair等和2013年Arumugham等[15,16]分别纳入25例和20例冠状动脉临界病变患者均采用静脉滴注腺苷140 μg/（kg·min）和外周静脉弹丸式注射瑞加德松400 μg，分别对每处病变行FFR测量，两试验结果均表明瑞加德松与腺苷在血管扩张作用中有很强相关性，但是对于瑞加德松正式进入临床还有很长的实验路程要走。

6 多巴酚丁胺

多巴酚丁胺是一种人工合成的交感神经胺类药物。是α和β肾上腺素受体兴奋剂，具有正性肌力作用，同时也通过代谢性血管舒张作用和直接兴奋β2肾上腺素受体介导冠状动脉阻力血管舒张而增加心肌血流量[17]。2010年Hakeem等[18]研究发现在心肌桥患者FFR测定中，经静脉注射多巴酚丁胺[20、40、50 mg/（kg·min）]，测得的FFR值比经腺苷诱发的更低，但因入组病例极少，尚不能得出有统计学意义的明确结论。此外，由于多巴酚丁胺是通过增加心肌收缩力来增加冠状动脉血流，因其较长的半衰期一直未能广泛用于FFR测定。

7 尼可地尔

尼可地尔是由N-（2-羟乙基）烟酰胺和有机硝酸酯酸的部分结构连接而成，故其具有双重作用机制。其一为类硝酸酯作用通过激活细胞内鸟氨酸环化酶，使环鸟苷酸细胞水平增高和细胞质钙浓度下降，引起血管平滑肌松弛，其二为钾离子通道开放作用，通过增加钾离子外流，引起细胞膜超级化，缩小了动作电位，增加冠状动脉血流。2013年Jang等研究者纳入210例患者行FFR测量，通过比较冠状动脉内推注腺苷，静脉滴注腺苷140 μg/（kg·min）和冠状动脉弹丸注射尼可地尔（1 mg和2 mg）诱发冠状动脉最大充血相。结果表明：冠状动脉内弹丸注射尼可地尔2 mg组测得的FFR值与静脉滴注腺苷组有很强的相关性，且尼可地尔对血压，心率及P-R间期影响更小，因此初步认为冠状动脉内弹丸注射尼可地尔是一种简单，安全有效的诱导最大充血状态的药物，具有很好的前景。

8 结论

FFR测定势必成为评价冠状动脉功能的一项重要依据，在病变是否需要行介入治疗的抉择中扮演重要角色。面对当前FFR最大充血相诱发药物的多元化，如何选到合适的血管扩张药就显得尤为关键，大量实验证明ATP可取代腺苷达到与腺苷相似的血管扩张效应，对于腺苷禁忌的患者也可使用硝普钠、瑞加德松、尼可地尔，心肌桥患者的FFR测定可以选择多巴酚丁胺，但是这些用于FFR测定的新型血管扩张剂都只局限在小范围，小样本的研究，在正式广泛的进入临床前，仍需大量临床试验论证，特别是大量国内试验支持。

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本文编辑：阮燕萍

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