微量元素锌与癫痫关系的研究进展

杨 柳，张 敏

（重庆市急救医疗中心神经内科，重庆 400014）

微量元素锌与癫痫关系的研究进展

杨 柳，张 敏

（重庆市急救医疗中心神经内科，重庆 400014）

目的 研究微量元素锌的异常与癫痫的发生、发展过程之间的联系。方法 收集关于癫痫与锌之间关系的文献，将微量元素锌与癫痫的关系作一综述。结果 癫痫是大脑神经元突发性的异常放电，导致短暂大脑功能障碍的一种慢性疾病。锌是人体内一种重要的微量元素，参与了细胞膜的稳定、酶和DNA的合成、激素的合成分泌、机体的生长发育等过程。锌在脑的海马中浓度很高，且多分布于海马的齿状回苔藓纤维突触的囊泡中。微量元素锌的异常与癫痫的发生、发展等过程密切相关，但究竟发挥了怎样的作用尚无明确定论。结论 微量元素锌可能参与了癫痫的发生、发展。

微量元素；锌；癫痫

癫痫是大脑神经元突发性的异常放电，导致短暂大脑功能障碍的一种慢性疾病。锌是人体内一种重要的微量元素，参与了细胞膜的稳定、酶和DNA的合成、激素的合成分泌、机体的生长发育等过程。锌在脑的海马中浓度很高，且多分布于海马的齿状回苔藓纤维突触的囊泡中。微量元素锌的异常与癫痫的发生、发展等过程密切相关，但究竟发挥了怎样的作用尚无明确定论。

1 分布与代谢

锌在体内的分布很广，几乎所有组织都含有锌，成年人体内的锌有2～2．5 g，其中眼、毛发、骨骼、男性生殖器官等含量最高，肾、肝、肌肉中含量中等。人体血液中的锌有75%～85%在红细胞内，3%～5%在白细胞内，其余的在血浆中。锌在体内主要以各种金属酶的形式存在，其余以蛋白复合物形式存在，很少以离子形式存在。正常成人锌的每天生理需要量为10～20 mg，儿童约需10 mg。

脑组织中锌的含量约为10 μg／g，是人体内含量较高的器官。锌在脑内的分布不均衡，在大脑前部某些部位含量最高，如海马、皮层和杏仁核，大脑皮层主要在2／3、5、6细胞层，海马则见于CA1、CA3和齿状回，而未见于CA2[1]。向脑室内注入锌后，锌主要积聚于大脑的海马回和丘脑[2]。高倍镜下发现，海马区内的锌离子主要分布于齿状回CA3区的苔藓纤维中。苔藓纤维由齿状回颗粒细胞形成轴突形成，而海马本身的主要传入纤维与锥体细胞形成了突触联系。脑内锌约有90%是与金属硫蛋白结合，另有10%的游离锌则存在与突触前囊泡中[3]。苔藓纤维中的 Zn2＋主要分布在轴突末梢的突触的囊泡中，但有时也可见突触间隙内[4]。近年发现[5]，肽类锌转运体家族 (ZnT1－T3)，其中某些转运肽可将锌转运至细胞外，其可能对维持胞浆内锌处于较低的含量至关重要。

锌主要在小肠被主动吸收，其一部分通过肠黏膜细胞转运到血浆，同白蛋白及α－巨球蛋白结合，或与氨基酸和其他配价基结合后分布于各器官，另一部分则储存在黏膜细胞内缓慢释放。镉、铜、钙、亚铁离子、植酸和膳食纤维会干扰锌的吸收。促进吸收因素包括维生素D3、内源性白细胞调节剂（LEM）、前列腺素E2，一些氨基酸和蛋氨酸（甲硫氨酸）、组氨酸、半胱氨酸，还原型谷胱甘肽、枸橼酸盐、吡啶羧酸盐等。粪是锌排泄的主要途径，一部分锌与组氨酸形成复合物从尿液中排出。

2 生理功能

锌有着重要的生理功能，主要体现在以下几个方面：锌是人体中100多种酶的组成部分，这些酶在组织呼吸和蛋白质、脂肪、糖、核酸等代谢中起重要作用；锌是DNA聚合酶的必需组成部分，缺锌时蛋白质合成障碍，可导致侏儒症、损伤组织愈合困难、胎儿发育受影响；锌参予唾液蛋白构成，锌缺乏可导致味觉迟钝、食欲减退；参与维生素A还原酶和视黄醇结合蛋白的合成；促进性器官正常发育保持正常的性功能。缺锌导致性成熟迟缓，性器官发育不全，性功能降低，精子减少，月经不正常；保护皮肤健康，缺锌时皮肤粗糙、干燥、上皮角化和食道类角化；伤口愈合缓慢，易受感染；维护免疫功能，根据锌在DNA合成中的作用，缺锌会导致免疫细胞增殖减少，胸腺活力降低，由于锌在抗氧化生化酶中的作用，缺锌会导致细胞表面受体发生变化；其他功能，如有助于清除体内胆固醇，防治动脉粥样硬化症，有助于抑制癌症的发生等。

3 锌对癫痫发作的影响和机制

癫痫是一组以反复发作的脑功能失常（神经元的异常放电）为特征的慢性临床的综合征。流行病学调查结果显示，其患病率为0．3%～0．7%，其中20%～30%得不到有效控制。尽管目前癫痫的具体发病机制尚不清，但多数研究表明多种因素参与了癫痫的发生、发展。除遗传因素外，感染、肿瘤、脑损伤后等也可引起癫痫发作。癫痫的病理生理基础是脑的神经元的超同步化异常放电诱导癫痫波，电线波的产生主要是由脑神经元的兴奋性活动增强，同时抑制性活动的减弱引起。近年研究发现，多数癫痫患者均有脑内的海马结构的异常，且癫痫的发作常常来自海马，因此海马已成为癫痫研究的热点[6]。

微量元素锌在脑内的分布多位于锌，因此癫痫的发作与锌在体内的代谢异常密切相关。动物试验表明，将小剂量的锌注入大鼠脑内，可引起跳跃、奔跑、强直性－阵挛性的惊厥[7]；而向兔脑海马区注入硫酸锌后，可导致部分性阵挛性癫痫发作和继发性全身性发作的癫痫模型[8]。多数学者认为，癫痫患者血液或者脑脊液中的锌含量增高[9－10]，但也有少数学者报告是降低的[11]。因此，研究锌代谢的异常对癫痫发作的影响的机制也具有重要意义。

1)对神经元的直接毒性作用

锌进入胞质的主要方式是通过谷氨酸受体相关通道、电压敏感钙通道和锌敏感的膜转运体。此外，还可通过离子动员，胞内的金属硫蛋白和线粒体等释放锌。研究发现，锌在介导神经元死亡的过程中起着重要作用。研究发现，锌离子在对培养的神经元有很强的神经毒性，癫痫患者脑内锌从突触前移向突触后神经元(Zn转运)可能参与选择性神经元损伤[12]。组织化学研究发现，在癫痫的状态下，神经纤维内的锌离子大量的减少（以苔藓纤维通路为显著），而在受损的CA3、CA1锥体细胞内则出现了大量的锌离子的聚集。细胞内锌离子的聚集量与神经元的受损程度呈明显正相关，提示锌离子的聚集与细胞损伤有密切关系。

研究还发现，脑室内注入一定量的金属螯合物Ca－EDTA，突触后锌聚集量明显减少，而相应地选择性神经元的死亡率也降低。应用喹啉荧光技术发现，红藻氨酸所致癫痫发作引起的海马苔状纤维突触前轴索末端锌的丢失，同时突触后的神经元则显示对锌的强荧光和变性病变。研究发现，位于CA3区域水平层和透明层的细胞锌含量增加引起细胞死亡，而降低其细胞锌含量则可预防发作后的细胞死亡。但CA3锥体细胞层锌的适度聚集则有利于该层细胞的存活[13]，原因不明。不仅神经元内的高浓度锌可导致其死亡，细胞外的高浓度锌同样可致神经元死亡。Yokoyama等[14]发现，用30 μmol／L或以上浓度的锌作用于培养的神经元，可导致神经元失去生命力。

在神经兴奋性毒性时，锌离子进入神经元主要通过3条途径：NMDA门控通道；电压依赖性通道；AMPA／KA门控通道。其中，AMPA／KA门控通道只在易受损的神经元中表达，可比其他通道通过更多的“锌流”[15]。故具有AMPA／KA门控通道的神经元更易产生锌介导的死亡[16]。Lavoie等[17]的研究表明，胞内锌对神经元的兴奋性具有影响，但胞外锌螯合剂对海马兴奋性和癫痫诱导的细胞死亡无作用。

2)对Na＋，K＋－ATP酶活性的影响

Na＋，K＋－ATP酶对于维持细胞的渗透性，保持细胞的体积以及维持细胞内低Na＋高K＋的内环境，维持细胞的静息电位有着重要作用。研究发现，锌是Na＋，K＋－ATP酶的竞争性抑制剂，可显著抑制Na＋，K＋－ATP酶的活性，影响细胞内外的离子转运[18]。用Na＋，K＋－ATP酶特异性抑制药哇巴因给大鼠脑室注射5～50 μg后可引起大鼠跳跃、奔跑、强直、阵挛性惊厥等，解剖后发现此药多集中于海马回和下丘脑，而 Na＋，K＋－ATP酶亦多集中于此。故认为锌和哇巴因引起的惊厥，主要与抑制此酶的活性有关。在正常情况下，人体内Na＋和K＋梯度的维持是神经细胞正常电位所必需，当锌增高时，Na＋，K＋－ATP酶活性被抑制，从而影响了脑细胞Na＋外流和K＋内流的能量供应，细胞膜的离子梯度受到破坏，细胞膜失去稳定性，而出现过度兴奋状态，导致癫痫发作。

另外，Ca2＋－Mg2＋－ATP酶的活性也与锌浓度有关[19]，锌浓度过高和过低都可导致其活性下降，继而引起细胞兴奋性改变。

3)对谷氨酸及谷氨酸受体的影响

锌作为神经调质，是与神经递质谷氨酸一起释放的。缺锌的食物能引起谷氨酸增多和GABA的浓度下降，从而成为癫痫易感性增高的原因之一[20]。典型的谷氨酸受体可被分为离子型谷氨酸受体和代谢型谷氨酸受体。离子型谷氨酸受体是配体门控的离子通道复合物，根据配体的特异性往往分成3种亚型：NMDA受体、AMPA受体和红藻氮酸（KA）受体。锌离子可影响突触后膜上的谷氨酸受体的特性。锌离子减弱谷氨酸NMDA受体介导的反应，同时增强AMPA受体介导的反应。故锌离子和谷氨酸同时释放可能产生降低NMDA受体的净效应和增强AMPA受体和／或红藻氨酸受体激活时的净效应。研究发现，在因缺锌而导致癫痫发作的鼠的模型中，谷氨酸有异常的释放。在缺锌的成年大鼠中，海人酸诱导癫痫的易感性增高与GABA释放增加的缺失相关。用海人酸处理前后缺锌成年大鼠组海马胞外谷氨酸浓度比对照组明显增高。海马胞外锌的浓度在缺锌成年大鼠组也明显高于对照组。另外，一些缺锌的成年大鼠在海人酸处理后，海马胞外的GABA浓度也增高。提示在缺锌的成年大鼠中释放了大量的GABA。异常的谷氨酸释放可能与缺锌大鼠对海人酸诱导癫痫的敏感性增高有关[21]。

微量元素锌与癫痫的发生、发展密切相关。尽管对锌在癫痫形成的过程中发挥的作用已经有了一些研究，并取得了阶段性成果，但证据仍不是很充分，具体的机制有待深一步研究和探索。况且，现在能用于实验室研究的癫痫动物模型十分匮乏；同时，对于抗癫痫药物与神经元锌之间的关系的研究也还缺乏。因此，尚需更多的研究以揭示锌与癫痫之间的关系及相关的具体机制。

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