肺癌CYFRA21-1、NSE、CEA、CA125联合检测的诊断价值

方爱仙

肺癌CYFRA21-1、NSE、CEA、CA125联合检测的诊断价值

方爱仙

肺癌；肿瘤标志物；CYFRA21-1、NSE、CEA、CA125；联合检测

肺癌是严重危害人类健康的疾病之一,根据世界卫生组织（WHO）国际癌症研究机构（IRAC）2010年公布的资料显示，肺癌无论是发病率（120万/年）还是死亡率（110万/年）均居全世界癌症首位[1-2]。在我国，肺癌占癌症死因的22.70%，且近年来发病率和死亡率呈上升趋势。由于肺癌初期的临床表现大多不明显，且肺部血管丰富，病变易转移、进展速度快，往往发现时已为中晚期，加大了治疗难度，所以早期诊断是临床治疗肺癌的关键。肺癌公认的确诊金标准是组织病理活检出恶性改变，但该方法为有创操作，部分患者不愿接受或不能耐受[3]。目前肺癌的肿瘤标志物已经愈来愈广泛用于肺癌血清学诊断，但单一的肿瘤标志物对肺癌的诊断尚无足够的敏感性和特异性[4]。本研究对血清四种肿瘤标志物细胞角蛋白-19片断抗原（cytokeratin fragment 19，CYFRA21-l）、神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）、癌胚抗原（carcinoem-bryonic antigen，CEA）以及糖类癌抗原125（carbo-hydrate antigen125,CA125）联合检测，探讨其在肺癌诊断中的临床价值，为肺癌的早期诊断提供依据，以提高患者的生存率甚至治愈率。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集我院于2012年5月—2013年5月呼吸科、肿瘤科、胸外科门诊或住院患者200例，其中肺癌组100例、肺良性病变组100例。肺癌组为确诊的肺癌患者100例，男53例，女47例，年龄26～75岁，平均（57.3±4.5）岁；所有病例均经细胞学或组织病理学确诊。根据WHO 1999年肺癌组织学分类法，分为非小细胞肺癌（NSCLC）81例（鳞癌39例，腺癌42例），小细胞肺癌（SCLC）19例。TNM分期：NSCLCⅠ期10例，Ⅱ期32例，Ⅲ期22例，Ⅳ期17例；SCLC局限期8例和广泛期11例。肺良性病变组100例，男54例，女46例，年龄28～76岁，平均（56.3±3.9）岁；包括肺炎24例，慢性阻塞性肺病29例，支气管扩张21例，肺结核15例，肺脓肿11例，上述疾病均经临床或病理确诊。健康对照组为本院健康体检者共47名，男27名，女20名，年龄26～74岁，平均（57.3±3.7）岁，为肝、心、肺、肾功能正常，且排除肺癌家族史的健康人群。经统计学分析，各组年龄、性别等一般资料均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

表1 三组肿瘤标志物CYFRA21-1、NSE、CEA、CA125水平比较（±s）

表1 三组肿瘤标志物CYFRA21-1、NSE、CEA、CA125水平比较（±s）

注：与肺癌组比较，△P＜0.01；CYFRA21-l：细胞角蛋白-19片断抗原；NSE：神经元特异性烯醇化酶；CEA：癌胚抗原；糖类癌CA125：抗原125

?

1.2 病例纳入排除标准 纳入标准：（1）经纤维支气管镜、穿刺活检或淋巴结活检以及手术最终取得活检标本，有明确病理组织学证据；（2）行纤维支气管镜、及胸部、头颅、腹部CT或腹部B超、全身骨扫描等检查；（3）既往未接受化疗、放疗或手术；（4）经病史与相关检查除外无妊娠、糖尿病,无肝、肾功能不全、充血性心力衰竭、高血压等并发症；（5）临床资料完整，且患者签署知情同意书。排除标准：（1）无明确病理组织学诊断者；（2）缺乏影像学及全身骨扫描等检查者；（3）既往曾接受过化疗、放疗或手术者；（4）合并心、肝、肾等系统基础性原发性疾病、恶性肿瘤或精神失常患者；（5）病例资料记录不完整，或不愿配合者。

1.3 实验方法 取清晨空腹静脉血5mL，以2500r/ min离心10 min后分离血清，-80℃冰箱保存。CEA水平测定采用电化学发光方法，用Elecsys1010及德国罗氏公司提供的配套试剂盒测定，临界值5.0ng/ mL。CYFRA21-1、NSE、CA125水平测定采用ELISA法。分别于酶标仪（MODEL550型，美国BIO-RAD公司）450nm、405nm及620nm处测定CYFRA21-1、NSE、CA125吸光度,以标准品吸光度对浓度（ng/mL）绘制标准曲线,在标准曲线上找出其对应的标志物浓度。CYFRA21-1、NSE、CA125的临界值分别为3.30ng/mL、16.30ng/mL、35U/mL。

1.4 统计学方法 应用SPSS13.0统计软件对所得数据进行统计分析，定性资料采用独立样本R×C列联表资料的χ2检验；定量资料，以均数±标准差（x±s）表示，采用配对设计资料的t检验或两独立样本资料的t检验。检验水准α=0.05，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 三组血清四种肿瘤标志物CYFRA21-1、NSE、CEA、CA125水平比较 肺癌组CEA、CA125、NSE 及CYFRA21-1血清水平均高于肺良性病变组和健康对照组（P均＜0.01），其中以血清CEA、CA125和CYFRA21-1水平升高最显著；肺良性病变组和健康对照组比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.2 肿瘤标志物单项检测对肺癌诊断的灵敏度、特异度和准确度 单项检测，CYFRA21-1敏感度、准确度较好，但特异度较低；CA125敏感度、准确度在四种肿瘤标志物中较低，但特异度最高。见表2。

2.3 肿瘤标志物联合检测对肺癌诊断的灵敏度、特异度和准确度 联合两种以上肿瘤标志物检测较单项检测敏感度明显增高,以CA125和NSE联合特异度最高,CYFRA21-1CEA、、NSE和CA125四项联合效果最佳,其敏感度高达92%,特异度72%,准确度87%。见表3。

3 讨论

CYFRA21-1、NSE、CEA、CA125是临床上应用较多的肺癌肿瘤标志物,对肺癌早期发现、早期诊断具有重要的临床价值[5-6]。检测血清中肿瘤标志物的表达是一种快捷简便、易操作、安全的检测手段，因肿瘤的发生、发展、侵袭伴随着相关糖蛋白的糖基化改变，癌细胞表面的糖类结构改变在癌症的病程中扮演了重要的角色[7-8]。

表3 肿瘤标志物联合检测对肺癌诊断的灵敏度、特异度和准确度（%）

有文献[9]报道，CEA在肿瘤学方面尤其在肺癌中研究应用比较早，约有0～38%局限期和40%～65%广泛期小细胞肺癌患者CEA水平增高，30%～65%非小细胞肺癌患者CEA增高，尤其腺癌，且特异性和敏感性高于其他类型肺癌。现有临床研究资料证实NSE对小细胞肺癌的诊断、病情监测和疗效判断有较高的临床价值。Giovvanella等[10]通过检测28例局限型和34例广泛型小细胞肺癌患者血清NSE和CYFRA21-1得出NSE和CYFRA21-1的灵敏度分别为52%和56%；其中局限型为42%和54%，广泛型为62%和59%。陈菊芬[11]测定239例肺癌患者（其中腺癌129例，鳞癌59例，小细胞癌35例,腺鳞癌混合型癌16例）和66例其它肺疾患患者的血清NSE水平，发现NSE对小细胞肺癌的阳性率高达94.3%，对腺癌、鳞癌和混合型癌的阳性率在38.8%到43.8%之间，且肺良性病变组的阳性升高率也高达31.8%。CYFRA21-1对非小细胞腺癌诊断有较高的敏感性和特异性。Trape等[12]检测45例治疗前非小细胞癌患者血清CYFRA21-1，CA125和CEA水平，敏感性分别为66.7%、45.8%和47.3%。上官昌吉等[13]报道，非小细胞肺癌患者CA125阳性检出率为3.64%，腺癌与鳞癌无明显差异。

本研究发现，四种血清肿瘤标志物在肺癌辅助诊断上均有重要价值，其阳性率和血清水平显著高于肺良性病变组及健康对照组。各标志物在肺癌中敏感度显著不同，以CYFRA21-1较高，为60.0%，特异度91%。多种肿瘤标记物联合检测可能有助于提高诊断肺癌的阳性率及敏感性，本研究结果表明，CEA、CA125、CYFRA21-1和NSE单独检测肺癌的敏感度以CYFRA21-1最高;特异度以CA125最高。本研究亦发现在多项联合检测中，随着联合检测指标的增加，敏感性增加，但特异性下降，各项组合中以含CYFRA21-1的组合敏感度较好，以含CA125的组合特异度较好。三项或四项组合较两项组合敏感性提高，而特异性有所下降。各项组合中推荐四项联合。单项检测血清肿瘤标志物在肺癌不同病理分型中有一定的灵敏度，但价值有限，而CEA检测在诊断肺癌方面价值最高，尤其对于肺腺癌有很高的提示价值，但特异度仍不高。肿瘤标志物进行联合检测的价值远高于任一项单独检测指标。CYFRA21-1+ CEA+CA125+NES联合检测肺癌灵敏度高达92%，可以作为高危人群或体检筛查的指标，这与张毅敏等[14]研究结果相同。

综上所述，四种肿瘤标志物在肺癌的诊断、病理类型的鉴别、疾病的分期以及疗效检测上都有一定的临床意义，各个肿瘤标志物具有不同的特点，部分肿瘤标志物可以得出量化指标，联合检测可以提高临床应用价值。

［1］Ferlay J，Shin R，Bray F，et al.Estimates of worldwide burden of cancer in 2008:GLOBOCAN2008［J］.Int允Cancr，2010，127（12）：2893-2917.

［2］Jemal A，Siegel R，Xu J，et al.Cancer statisties，2010［J］.CA Caneer允Clin，2010，60（5）：277-300.

［3］支修益，吴一龙，马胜林，等.原发性肺癌诊疗规范（2011年版）［J］.中国肺癌杂志，2012，15（12）：677-688.

［4］朱金凤.肺癌肿瘤标志物研究进展［J］.实用肿瘤杂志，2011，26（03）：321-326.

［5］Tomita M，Shimizu T，Ayabe T，et al.Prognostic significance of tumour maker index Based on Preoperative CEA and CYFRA21-1 in non-small cell iung cancer［J］.Anticancer Res，2010，30（7）：3099-3102.

［6］Lu X，Yang X，Zhang Z，et al.meta-naalysis of serum tumor makers in lung cancer［J］.Chinese允ournal of Lung Cancer，2010，13（12）：1136-1140.

［7］杨桐树，李文辉，孙喜文，等.胸腔积液5种肿瘤标志物联合检测在肺癌诊断中的价值［J］.中国卫生检验杂志，2010，20（07）：1602-1605.

［8］黄(王莹)，高兴华，郭柳薇.肿瘤标志物联合检测在肺癌中的诊断价值［J］.广西医学，2010，32（08）：908-911.

［9］陈锋，李为民，王冬梅，等.联合检测血清肿瘤标志物在肺癌诊断中的价值［J］.四川大学学报（医学版），2008，39（05）：832-835.

［10］Giovanella L，piantanida R，Ceriani L，et al.Immunoassoy of neuron-specific enolase（NSE）and serum fragments of cytokeratin 19（CYFRA21.1）as tumor markers in small cell lung cancer：clinical evaluation and biological hypothesis［J］.Int允Biol Markesr，2011，12（1）：22-26.

［11］陈菊芬.肿瘤标志物CYFRA21-1、NSE及CEA联合检测在肺癌诊断中的价值［J］.实用临床医药杂志，2013，17 （15）：20-22.

［12］Trpae J，Buxo J，Perez de Olauger J，et al.Tumor mkarers as prongostic factors In treated non-small cell lung cancer［允］.Anticancer Res，2013，23（5b）：4277-4281.

［13］上官昌吉，张丽水，黄明翔.肿瘤标志物CYFRA21-1、NSE、CEA、CA125检验在肺癌诊断中的价值［J］.中国社区医师，2014，30（23）：110-112.

［14］张毅敏，夏文进，毛彩萍，等.血清标志物CYFRA21-1、NSE、CEA、CA19-9、CA125、SCC联合检测在肺癌诊断中的应用价值［J］.中国癌症杂志，2008，18（04）：306-309.

（收稿：2015-08-14 修回：2015-10-23）

杭州市下城区中西医结合医院检验科（杭州 310004）