肺纤维化与糖尿病的关系探讨

秦燕勤郑万春陈玉龙（河南中医学院基础医学院研究生04级，郑州450046；河南中医学院中医内科学重点实验室，郑州450046；3河南中医学院分子生物学实验中心，郑州450046）

肺纤维化与糖尿病的关系探讨

秦燕勤1郑万春2陈玉龙3*
（1河南中医学院基础医学院研究生2014级，郑州450046；2河南中医学院中医内科学重点实验室，郑州450046；3河南中医学院分子生物学实验中心，郑州450046）

糖尿病是以持续性高血糖为主要特征的全身代谢性疾病，并发症常累及血管、肾脏、视网膜、神经系统等多个器官系统。肺纤维化是一种以肺间质纤维化并伴蜂窝状改变为特征的慢性进展性疾病。随着研究的深入，糖尿病相关的肺损伤得到证实，肺也是糖尿病并发症的靶器官之一，其主要表现在肺间质纤维化。本文对肺纤维化与糖尿病发病关系进行探讨。

肺纤维化；糖尿病；肺痿；消渴

肺间质纤维化是由多种因素引起的以肺组织纤维化为主要病理表现的慢性进展性疾病，发病率高，死亡率高，给患者造成的经济负担重。肺纤维化至今尚无明确的病因，是多种疾病的共同表现和并发症。糖尿病患者后期多有心血管、肾脏、视网膜、神经系统等慢性并发症。近年来，许多研究发现，糖尿病患者的肺部也呈现出与心肌、肾脏等相类似的组织纤维样变化，这说明肺纤维化是糖尿病的并发症之一，也可能是肺纤维化发生的危险因素之一。笔者从以下几个方面探讨两者发生发展的关系。

1糖尿病肺纤维化的流行病学调查

“糖尿病是特发性肺纤维化的危险因素之一”，首先由美国胸科学会（ATS）、欧洲呼吸学会（ERS）、日本呼吸学会（JRS）和拉丁美洲胸科协会（ALAT）于2011年联合制定的“特发性肺纤维化诊治指南”提出。陈湘平等［1］分析了544例高龄老年患者肺间质纤维化和糖尿病的关系，发现糖尿病患者中合并IPF的高于非糖尿病患者，IPF患者中合并糖尿病者也比肺影像学正常者高。杨艳荣等［2］发现特发性肺间质纤维化合并糖尿病的患者在临床显著增加。这说明在发病上，两者可相互影响。Hu Y等［3］提出1型糖尿病是肺纤维化发生的独立危险因素。糖尿病患者多有肺功能异常，主要表现在肺通气功能受损、肺弥散功能障碍、支气管肌张力及呼吸肌功能异常等［4］。Kwon CH等［5］发现对韩国人而言，2型糖尿病发病与肺功能的降低相关。有研究表明［6］2型糖尿病患者肺通气功能障碍的表现随着病程的延长而严重。肺纤维化临床特点就是肺通气功能障碍以及弥散功能降低，多个临床与实验研究［7-10］结果证实糖尿病相关的肺部病变及临床表现与肺纤维化的表现相吻合。这与高糖引起肺血管内皮细胞结构改变有很大的关系。

2糖尿病与肺纤维化的病理变化相关性

糖尿病累及肺时，肺微血管管壁硬化，管腔阻塞，肺泡毛细血管内皮细胞基膜及肺泡壁增厚，结缔组织蛋白合成增多，以致胶原纤维及弹性纤维增多增粗，伴有胶原沉积，细胞外基质增加和灶性单核细胞浸润［11］。机体在高糖状态下，由于胶原蛋白的非酶糖基化作用，胶原蛋白降解减弱，4型胶原的积聚使其弹性减弱，从而导致肺的弹性和顺应性下降［12］。张廷威［13］发现糖尿病大鼠肺组织高级糖基化终产物比正常组高，考虑高糖毒性增强了非糖基化作用，导致肺部超微结构改变。黄敬［14］于镜下观察2型糖尿病大鼠模型肺组织，可见肺组织形态改变，并有胶原沉积，说明肺脏是糖尿病的靶器官，并表现为纤维化。总的来说，肺纤维化病理变化主要表现在微血管的改变和胶原蛋白积聚，这与糖尿病的高糖水平引发的变化，及其导致的微血管病变密不可分。

3糖尿病与肺纤维化炎症反应的相关性

3.1炎症因子方面肺泡上皮和上皮下基底膜被致病因素破坏，启动成纤维细胞的募集、分化和增生，致使胶原和细胞外基质过度生成，最终导致肺泡-毛细血管屏障基底膜丧失其完整性。损伤的肺泡上皮和炎性浸润的白细胞通过自分泌和旁分泌的形式，分泌肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、转化生长因子-β（Transforming Growth Factor-β1，TGF-β）、白细胞介素-8（IL-8）等因子。在相关的细胞因子网络中，TGF-β是被公认的介导肺纤维化形成和发生、发展联系最紧密的因子。其中，TGF-β1是最重要，最具代表性的因子，能刺激成纤维细胞分裂增殖，促使其活化为肌成纤维细胞，促进胶原沉积，减少其降解。肺纤维化患者和肺纤维化模型的动物，TGF-β1水平都明显高于正常。大多糖尿病患者TGF-β1水平也高于正常，用胰岛素治疗后，其水平有所下降，考虑TGF-β1的产生与高糖刺激有关。另外，穆维新等发现［15］糖尿病大鼠肺组织基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase，MMP-9）、基质金属蛋白酶-2（matrix metalloproteinase，MMP-9），及其抑制因子-1表达也有所增加。高糖状态会促进细胞因子产生，这些细胞因子的持续过度产生加速肺纤维化及糖尿病并发症的发展，如此形成恶性循环。

3.2氧化与抗氧化失衡正常机体氧化与抗氧化保持平衡，病理状态下，该平衡被打破。氧化应激是其重要环节，氧化剂的过渡产生或调解氧化能力降低都会使该平衡失调，从而引起组织损伤。氧化应激被认为是引起糖尿病并发症的主要环节，肺部并发症也不例外［16］。这与氧化应激产生的超氧离子使糖基化作用加强有关。Gradinaru D等［17］以老年2型糖尿病患者为研究对象，结果显示糖代谢与氧化应激有关。此外，氧化损伤可激活转录因子核因子-κB（NF-κB）［18］，NF-κB普遍存在于细胞浆中，通过被多种刺激物激活后转移至细胞核，发挥转录调控作用，如对炎性细胞因子、趋化因子和粘附分子基因表达的调控。Eren G等［19］发现NF-κB抑制剂处理的糖尿病大鼠肺脏肺泡基底膜增厚和炎性细胞浸润均减轻，说明其对肺脏有保护作用。

4中医学对“肺痿”和“消渴”的认识

肺纤维化归属于“肺痿”范畴，久病损肺，误治伤津，以致肺脏虚损，津气严重耗伤，久则肺叶枯萎。糖尿病归属于“消渴”范畴，禀赋不足，饮食失节等导致阴津亏损，燥热偏胜，阴虚为本，燥热为标。阴津亏虚为两者病机相同之处，理论上两者可相互影响。消渴津液耗伤，或燥热壅于上焦，消灼肺津，肺燥阴竭，肺失濡养，日渐枯萎。《金匮要略·肺痿肺痈咳嗽上气病脉症并治》说：“肺痿之病……或从汗出，或从呕吐，或从消渴，小便利数。［20］”然肺为水之上源，敷布津液，肺痿日久，肺燥津伤，津液失于敷布而直趋下行，则脾胃不得濡养，肾精不得滋助，以致津液损耗加剧，消渴之症状亦加重。正如《医学纲目·消瘅门》说：“盖肺藏气，肺无病则气能管摄津液之精微，而津液之精微者收养筋骨血脉，余者为溲。肺病则津液无气管摄，而精微者亦随溲下，故饮一溲二。［21］”

消渴之病机总归阴虚燥热，故清热润燥、养阴生津为其治疗大法，养阴生津方面，选药多以天花粉、葛根、麦冬、生地黄等滋阴药为宜。根据消渴病位及症状，明·戴思恭《证治要诀》明确提出上、中、下之分类。《医学心悟·三消》说：“治上消者，宜润其肺，兼清其胃。［22］”肺痿病机复杂，但总缘肺脏虚损，阴津亏损，故治当补肺生津，兼调理脾胃，“补肺”多为补益肺气，滋养肺阴，用药多以麦冬、甘草等益气生津。因此，论治则，两者均需养肺阴而生津。

目前，糖尿病和肺纤维化发病率都呈逐年升高的趋势，给患者造成的负担重。在治疗方面，1型和2型糖尿病主要以胰岛素注射为主，特别是1型患者，很多需终身用药。肺纤维化的治疗，从其诊疗循证指南看，至今尚无证实有特效药物，只是根据需要应用的患者数量分为强、弱不推荐和强、弱推荐四级［23-24］。现在临床治疗，除长期吸氧外，以糖皮质激素和免疫抑制药物为主，但效果，特别是预后并不理想［25］，而糖皮质激素的大量使用会造成糖代谢紊乱，影响血糖，甚或诱发或加重糖尿病的发生发展。近年来，中医药由于副作用低，疗效明显，在两者的治疗中起到了很重要的作用［26］。中药复方有效成分复杂，多从多个层面作用多个靶点，其作用机制尚不明确。治疗糖尿病的中药是否也具有抗纤维化的作用，抗纤维化的中药可否有助于控制血糖仍需探索。

肺是糖尿病并发症所累及的器官之一，很多患者同时受两种病痛折磨，机体持续高糖状态可加重肺纤维化的发生发展，肺纤维化治疗的副作用又会影响糖尿病的发生发展，这给临床治疗方案的确定和实验研究提供了思路。目前，国内外研究涉及糖尿病肺纤维化发生机制者有限，两者之间发病相互影响的机制尚不明确，需深入研究。如通过观察间质转化的肺上皮细胞糖代谢变化、胰岛素受体的变化及糖基化蛋白含量变化探讨纤维化对糖尿病的影响机制；用含药血清作用于糖尿病模型动物血清作用的肺成纤维细胞或肺成纤维细胞和胰岛β细胞共培养模型，通过观察胰岛β细胞凋亡和成纤维细胞的增殖，检测炎症因子及氧化应激相关的通路，观察其发病机制及中医药作用机制，可以为临床有效治疗方法的制定及新药的研发提供思路。

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Discussion of the Relationship between Pulmonary Fibrosis and Diabetes Mellitus

QIN Yanqin1，ZHENG Wanchun2，CHEN Yulong3
（1.Grade 2014 Graduate，School of Basic Medical Sciences，Henan University of Traditional Chinese Medicine，Zhengzhou 450046，China；2.Key Laboratory of Internal Medicine of Traditional Chinese Medicine，Henan University of Traditional Chinese Medicine，Zhengzhou 450046，China；3.Molecular Biological Experiment Center，Henan University of Traditional Chinese Medicine，Zhengzhou 450046，China）

Diabetes mellitus is a systemic metabolic disease characterized by persistent hyperglycemia，and its complications often involve multiple organ systems，such as blood vessels，kidney，retina，nervous system and so on.Pulmonary fibrosis is a chronic progressive disease characterized by pulmonary interstitial fibrosis with honeycombing.With the further research，the lung injury related diabetes has been confirmed，and the lung is also one of the target organs of diabetic complications.This paper discussed the relationship between pulmonary fibrosis and diabetes.

pulmonary fibrosis；diabetes mellitus；lung atrophy；consumptive thirst

doi：10.3969/j.issn.1672-2779.2016.14.0681672-2779（2016）-14-0150-03

cyl72621@163.com

（本文编辑：张文娟本文校对：杨联河2016-02-25）