雌激素及其受体介导的5-羟色胺能系统在情绪调控中的作用研究进展

郝　志　刘　欢　乔明琦.山东中医药大学药学院，山东济南　50355；.山东中医药大学中医学院，山东济南　50355

雌激素及其受体介导的5-羟色胺能系统在情绪调控中的作用研究进展

郝志1刘欢2乔明琦2
1.山东中医药大学药学院，山东济南250355；2.山东中医药大学中医学院，山东济南250355

在诸多针对精神情绪类疾病的发病机制研究中，5-羟色胺（5-HT）能系统受到了最广泛的研究和认可，且有研究认为雌激素可通过5-HT能系统间接对情绪产生影响，这为深化情绪调控作用机制的认识提供了可能。本文就近年来5-HT能系统在情绪调控中的作用和雌激素及其受体对5-HT能系统的影响做一个综述。发现目前学者对关于中枢5-HT神经系统对情绪的调控作用和雌激素及其受体对中枢5-HT神经系统的影响已进行了较多的研究，但是直接针对雌激素及其受体介导的5-HT能系统在情绪调控中的作用的研究还较少，加强此方面的研究，找到更多的直接证据将有助于人们深化对情绪调控的认识。

雌激素；5-羟色胺；情绪调控；色氨酸羟化酶；血清素转运体；单胺氧化酶；5-羟色胺受体

［Abstract］In many researches aiming to find out pathogenesis of mental or emotional dieases，the serotonin system is always the most widely studied and recognized.In other word，estrogen may indirectly affect mood through the 5-HT system，which provides the possibility to deepen the understanding of the emotional regulation mechanisms.This paper will give an overview about recent 5-HT energy system in the regulation of mood and effect of estrogen on the Effects of 5-HT system.It is found that studies on 5-HT on central nervous system regulation of emotion，and estrogen receptors and their impact on the central nervous system 5-HT has achieved mangy results，but studies on estrogen and its receptor-mediated 5-HT role in mood regulation system was less.Strengthen research in this area may help people deepen the understanding of the regulation of mood.

［Key words］Estrogen；5-HT；Emotion regulation；TPH；SERT；MAO；5-HT receptor

随着社会的剧烈变化，人们的工作、生活和学习的压力急剧增加，精神类疾病的发病率也逐年上升。在针对精神情绪类疾病的发病机制研究中，5-羟色胺（serotonin，5-HT）能系统受到了最广泛的研究和认可。多种负性情绪的产生均与5-HT能系统的异常有关，但依此生产的药物其临床效果却不尽人意。一般认为雌激素也能通过5-HT能系统间接对情绪产生影响［1］，这为深化情绪调控作用机制的认识提供了可能。本文就近年来5-HT能系统在情绪调控中的作用及雌激素对5-HT能系统的影响做一个综述，以期深化对情绪调控机制的认识，从而最终提高此类疾病的临床效果。

1　中枢5-HT神经系统与情绪调控

1.1中枢5-HT神经系统概述

中枢5-HT神经系统作为目前人类已知的最大的神经系统，参与了包括情绪在内的多种生理过程［2］。5-HT不能透过血脑屏障，因此只能在中枢神经元内合成。在色氨酸轻化酶（tryptophan hydroxylase，TPH）的作用下，以色氨酸（tryptophan，TP）为底物，经羟化生成 5-羟色氨酸，再经5-羟色氨酸脱羧酶（5-hydroxytryptophan，5-HTP），脱羧生成 5-HT，储存在神经元的囊泡内。产生效应后5-HT在单胺氧化酶（monoamineoxidase，MAO）的作用下被降解失活，未被降解的5-HT在5-羟色胺转运体 （serotonin transporter，SERT）的作用下被再摄取进入5-HT能神经元细胞再利用。因此，5-HT在中枢系统的合成、吸收、代谢、再摄取的任何一个环节紊乱，其含量都会受到影响，从而导致中枢5-HT神经系统的功能异常［3］。

1.2中枢5-HT神经系统对情绪的调控作用

近年来，5-HT在焦虑、抑郁情绪调控中的作用受到广泛关注，选择性5-HT再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）在焦虑、抑郁患者中的应用也提示了5-HT与焦虑、抑郁障碍的发生密切相关［4］。

TPH作为5-HT合成过程中唯一的限速酶，其生理活性和表达水平直接影响着5-HT的合成量，是5-HT合成的关键因素。TPH的增强或减弱影响着5-HT在中枢神经系统的功能实现，甚至可以作为衡量5-HT能神经元功能的一个特异标志［5］。TPH-2作为其亚型之一，主要存在于脑干中缝核的5-HT神经元以及外周的肠肌间神经元中，控制着中枢5-HT的合成［6］。因此，其活性的改变也是相关精神情绪疾病发病的重要原因之一。

SERT作为一种对5-HT有高度亲和力的跨膜转运蛋白，通过再摄取突触间隙的5-HT，直接影响突触间隙5-HT的浓度及其受体介导的时间，并间接反映神经末梢数量［7］，从而在5-HT神经传递的微调中起关键作用。来自临床［8］和动物实验［9］的多项实验都证明了SERT与抑郁障碍的关系［10］，且有研究表明［11］，这可能是跟其基因态性有关。因此，SERT对中枢神经内5-HT的再摄取，直接影响到其功能的发挥。

MAO是表达在线粒体外膜上的一种酶，具有催化单胺氧化脱氨的作用［12］。有研究发现［13］，敲除MAOA基因的小鼠出现了行为上的变化，以其为作用靶点的药物在双相情感障碍患者的临床应用中，也取得了良好效果。因此，MAOA基因很可能是抑郁症、强迫症、惊恐等情绪障碍疾病的易感基因［14］，其对情绪的影响很可能是通过调节5-HT的代谢实现的［15］。

5-HT在抑郁症的发病和抗抑郁药的作用机制已被人们熟知，其作用主要是通过与其受体之间的相互作用实现。5-HT受体作为5-HT能系统的重要组成部分，目前人类已知的有7种，且大部分已被克隆。这些类型又进一步分为若干亚型，目前被发现的5-HT受体亚型已经超过15种。在已被发现的5-HT受体亚型中，5-HT1A受体（serotonin receptor1A，5-HTR1A）和5-HT2A受体 （serotonin receptor-2A，5-HTR2A）最受关注。有学者提出抑郁、焦虑等行与前者功能减退有关［16］，也有认为与此二者功能不平衡有关［17］。

综上所述，中枢5-HT神经元系统功能的发挥与TPH、SERT、MAO、5-HT受体等息息相关，其合成、吸收、代谢、再摄取的任何一个环节紊乱都会影响到其情绪调控功能的发挥。

2　雌激素及其受体与中枢5-HT神经系统

2.1雌激素及其受体概述

雌激素是很容易通过血脑屏障的一种小分子的脂溶性类固醇激素。近年研究表明［18］，雌激素除了可控制生殖、促进女性发育以及维持能量平衡外，还可作用于中枢神经系统，促进神经发生并具有调控情绪反应等功能。雌激素受体（estrogen receptor，ER）是主要分布在中枢神经系统内，通过与配体结合的方式而激活一种核受体。有研究证明［19］，在恒河猴脑中5-HT神经递质系统区域，特别是在中缝背核内，大量ERβ存在于5-HT能神经元胞体内，这是雌激素能过影响5-HT的合成与代谢的神经生理学基础。

2.2雌激素及其受体对中枢5-HT神经系统的影响

2.2.1雌激素及其受体 TPH的影响TPH可催化TP转化成5-HTP，控制脑内5-HT的合成［20］。研究提示［21-22］5-HT水平与TPH水平呈正相关，即5-HT水平会随TPH水平的变化而变化。此外，Kudwa等［23］和Moore等［24］针对大鼠的实验，均发现中缝背核延髓背内侧TPH2 mRNA的表达与焦虑样行为有关。雌激素还能增加TPH2基因和蛋白的表达，促进5-HT的合成［25］。因此，雌激素可通过影响TPH2酶的合成，使得5-HT的含量发生变化，进而引起情绪的改变。

2.2.2雌激素及其受体对SERT的影响 SERT是调节突触间隙5-HT水平的转运体蛋白，其主要作用是将突触间隙中的5-HT再摄取进入神经元细胞。ER可通过调节SERT的表达，影响突触间隙5-HT水平。Gogos等［26］发现经17β-雌二醇治疗后的大鼠，SERT mRNA在中缝背核的表达显著下降。因此，有学者认为，SERT的增加与雌激素刺激TPH增加有关，TPH增加使5-HT合成增多，导致SERT需求增加，而SERT mRNA表达的下降，应该是雌激素直接作用的结果［27］。总之，SERT也是雌激素激素替代治疗的重要靶点。

2.2.3雌激素及其受体对MAO的影响在中枢神经系统内，雌激素可以通过在某些与神经递质调节相关的神经元上表达和调节MAO的含量，来影响5-HT的活性和水平，从而间接参与神经递质的调节的作用已被证实［28-29］。5-HT的代谢与MAO的水平或者活性关系密切，雌激素可通过降低MAO的水平或使之活性降低，影响5-HT的代谢，使其含量上升，从而影响人们的精神情绪［30］。Lung等［31］通过针对有自杀行为抑郁症患者的研究，也证明MAOA基因对抑郁情绪的影响与5-HT对抑郁症状的作用有关。这与MAO参与5-HT的代谢密切相关。

2.2.4雌激素及其受体对5-HT受体的影响雌激素可以作用于5-HT受体。穆晓飞等［32］认为，雌二醇能够上调5-HT2A受体在大脑皮质和伏隔核内的表达，下调5-HT1A受体在突出前或突触后的表达，从而改善抑郁行为，调控情绪。2015年，Vega-Rivera等［33］的一项实验表明，雌二醇和氟西汀合用时，后者的抗抑郁作用被消弱。这可能因为雌激素和5-HT的受体共用神经元，因此产生拮抗效应［34］。以上研究均表明了雌激素对5-HT受体的影响。

综上所述，雌激素及其受体可在一定程度上对5-HT合成TPH、SERT、MAO、5-HT受体等产生影响，从而影响神经递质的产生和效能，并最终影响到人们的情绪。

3　总结与展望

中枢5-HT神经元系统功能的发挥与TPH、SERT、MAO、5-HT受体等息息相关，雌激素及其受体亦可在一定程度上通过对5-HT的合成、吸收、重摄取产生影响到其情绪调控功能的发挥，从而影响神经递质的产生和效能，并最终影响到人们的情绪。关于中枢5-HT神经系统对情绪的调控作用和雌激素及其受体对中枢5-HT神经系统的影响已有较多的研究，但是直接针对雌激素及其受体介导的5-HT能系统在情绪调控中的作用的研究还较少。加强此方面的研究，找到更多的直接证据将有助于人们深化对情绪调控的认识，从而生产出更有针对性、临床效果更加突出的药物。

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Research progress of role on estrogen and its receptor mediated 5-HT system capable in mood regulation

HAO Zhi1LIU Huan2QIAO Mingqi2
1.College of Pharmacy，Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Shandong Province，Ji'nan250355，China；2.College of Traditional Chinese Medicine，Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Shandong Province，Ji'nan250355，China

R363

A

1674-4721（2016）08（b）-0045-04

2016-05-03本文编辑：任念）

国家自然科学基金资助项目（81573854）。

郝志（1968-），男，硕士，副教授；研究方向：中医心理学。

乔明琦（1955-），男，博士，教授；研究方向：肝脏象生理病理与情志病证诊疗规范。