肾细胞癌相关遗传性综合征

陈 健，纪志刚

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院泌尿外科，北京100730

肾细胞癌相关遗传性综合征

陈 健，纪志刚

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院泌尿外科，北京100730

肾细胞癌;遗传综合征

肾细胞癌是泌尿外科常见肿瘤，从遗传学角度可分为散发性肾细胞癌和遗传性肾细胞癌，有遗传基础的肾细胞癌占所有肾细胞癌的5%［1］。遗传性肾细胞癌多并发全身其他组织脏器良性病变或恶性肿瘤，故称为肾细胞癌相关遗传综合征，各种肾细胞癌相关遗传性综合征均具有不同的突变基因、临床表现及病理类型。以往对肾细胞癌相关遗传性综合征的描述主要基于临床观察，如疾病的外在表现和家族遗传特点;近年来家系研究和分子遗传学进展为了解肾细胞癌相关遗传性综合征的发病机制提供了分子途径学说，也为散发性肾细胞癌的发生提出了新的见解［2-3］。本文对肾细胞癌相关遗传性综合征所涉及的基因突变与临床特征进行综述，以期为肾细胞癌早期诊断、治疗提供参考。

遗传性乳头状肾细胞癌

遗传性乳头状肾细胞癌 (hereditary papillary renal carcinoma，HPRC)是一种家族性癌症综合征。HPRC为常染色体显性遗传，外显率高，但发病年龄不定，儿童或老年起病的HPRC均有报道［4-5］。HPRC主要表现为双侧肾脏受累或多发乳头状肾细胞癌，影像学表现血供较差，生长缓慢［6］。

遗传连锁分析发现HPRC基因 (MET原癌基因)位于7号染色体长臂［7］。MET基因编码一种细胞膜结合的肝细胞生长因子受体 (hepatocyte growth factor，HGF)，该受体胞内结构具有酪氨酸激酶结构域。HPRC患者MET基因突变，使该受体与肝细胞生长因子结合后，其胞内酪氨酸激酶结构域呈持续激活状态，进而启动下游磷酸化信号转导及细胞分裂调控［7］。

HPRC患者乳头状肾细胞癌多为双肾受累且多病灶，因此保留肾单位手术，如肾部分切除术是首选，可在维持肾功能的同时最大限度地降低远处转移的风险［7］。肿瘤直径小于3 cm的患者可密切随访;对已出现远处转移或不能手术切除的患者，针对MET途径的药物正在研发中。一个双相Ⅱ期多中心研究中期分析显示，MET血管内皮生长因子受体 2抑制剂GSK1363089已使3例HPRC患者肿瘤缩小［8］。

遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌综合征

遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌综合征 (hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer，HLRCC)的受累家庭成员表现为皮肤或子宫平滑肌瘤，并发2型乳头状肾细胞癌。该综合征也称多发性皮肤和子宫平滑肌瘤病综合征 (multiple cutaneous and uterine leiomyomatosis syndrome，MCULS)或Reed综合征 (Reed's syndrome)。

家系研究发现HLRCC与延胡索酸酶 (fumarate hydratase，FH)基因突变相关。FH基因位于1号染色体长臂［9］，其参与线粒体三羧酸循环。FH基因突变与HLRCC的发生机制尚不完全清楚，但与该酶缺乏所致三羧酸循环障碍有关。丙酮酸不能进行三羧酸循环，线粒体内氧化磷酸化及供能受影响，因此细胞能量来源依赖于无氧糖酵解，造成细胞假性缺氧。而肿瘤发生与假性缺氧有关［10］。

有研究显示，抗氧化反应元件调控基因，醛酮还原酶家族1成员B10(ado-keto reductase family 1 member B10，AKR1B10)，在FH基因敲除或无FH基因细胞系中表达上调［11］。还有研究发现，FH基因失活突变导致产生活性氧自由基，并稳定缺氧诱导因子1α (hypoxia-inducing-factor，HIF)，均有利于形成假性缺氧［12］。

HLRCC为常染色体显性遗传，FH基因被认为是抑癌基因，若该基因出现种系突变，如错义突变、无义突变、插入突变、缺失突变或剪切突变，均可能将HLRCC遗传至子代［13］。

HLRCC主要临床表现是子宫平滑肌瘤，且症状多较严重需手术治疗;平滑肌瘤肉瘤变罕见;皮肤平滑肌瘤亦较常见，主要发生于躯干和四肢，症状多较严重;并发肾脏肿瘤患者占HLRCC的20%～30%。肾细胞癌常呈高侵袭性，即使肾脏原发病灶较小且局限，也可出现淋巴结转移或远处转移。一项HLRCC临床观察研究显示，并发肾细胞癌患者确诊时50%已出现远处转移［13］。

诊断考虑HLRCC的患者应行突变基因检查及全身影像学检查，确诊并发肾脏肿瘤后应尽早手术干预。局限性肿瘤行根治性切除术，包括淋巴结清扫［14］。

Birt-Hogg-Dube综合征

Birt-Hogg-Dube(BHD)综合征是一种常染色体显性遗传性综合征，患者出现双肾多发肾细胞癌，同时可并发多种皮肤肿瘤及肺内病灶［15］。

BHD综合征由卵泡素 (follculin，FLCN)基因(也称BHD基因)突变引起，该基因位于17号染色体短臂，受累家系中90%的患者存在此突变基因［16］。BHD患者DNA测序结果显示，存在FLCN基因种系突变，而肿瘤组织中则存在FLCN基因野生型拷贝的体细胞突变，表明FLCN基因突变是功能丧失突变，而FLCN基因是抑癌基因［17］。FLCN基因产物可能通过哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mammalian target of rapamycin，mTOR)通路参与能量代谢，调节蛋白质合成并影响细胞生长和增殖。卵泡素作用蛋白1(folliculininteracting protein 1，FNIP1)作用于5'腺苷酸 (adenosine 5'-monophosphate，5'-AMP)激活蛋白激酶 (5'-AMP activated protein kinase，AMPK)，负向调节mTOR通路的作用，抑制细胞生长及增殖［18］。

BHD综合征患者肾细胞癌外显率约为30%。在一项包含124例BDH综合征患者的研究中，50岁以上肾细胞癌患者的外显率约为27%，但不同家庭肿瘤的外显率不一［19］。BDH综合征肾细胞癌病理类型变化较大，混合嫌色细胞癌和嗜酸细胞癌是特征性表现，也可并发其他病理类型［19］。皮损表现为纤维毛囊瘤、毛囊良性错构瘤，多分布于鼻面部呈白色丘疹，这常为BDH综合征最早期的表现［13］。约80%患者肺部CT呈现多发肺囊性病变，25%患者出现自发性气胸［19］。

BDH综合征肾细胞癌多累及双侧肾脏，多发病灶，但肿瘤生长缓慢，直径小于3 cm的肿瘤可密切观察;如行手术治疗，应切除所有可见肿瘤［20］，保留肾单位肾脏肿瘤切除术是首选治疗方法［21］。目前，已构建了BDH综合征动物模型，以供评估治疗方法。据文献报道，mTOR抑制剂雷帕霉素可使该模型肾脏肿瘤体积缩小［22］。

遗传性副神经节瘤和嗜铬细胞瘤

遗传性副神经节瘤和嗜铬细胞瘤是常染色体显性遗传病，表现为头颈部、胸部、腹部、盆腔和/或膀胱发生副神经节瘤，常见于30余岁青年人。侵袭性肾细胞癌亦可见于这一疾病，其发生与编码三羧酸循环的基因种系突变有关，包括琥珀酸脱氢酶 (succinate dehydrogenase，SDH)亚基［23］。

SDH由4个亚基组成 (SDHA、SDHB、SDHC和SDHD)，是线粒体复合体Ⅱ的组成部分。SDH是抑癌基因［24-25］，且每一个亚基基因突变都与肾细胞癌相关，但以SDHB更为显著［26］。SDH相关肾细胞癌发病年龄较早［26］，确诊年龄24～73岁，其组织学类型多种多样，透明细胞癌或嫌色细胞癌最常见［27］。SDH缺乏也与常染色体显性遗传副神经节瘤相关，肿瘤常位于头颈部，亦可见于胸、腹、盆腔及膀胱。对于每一例早发肾细胞癌 (发病年龄＜45岁)、肿瘤双侧或多发以及存在嗜铬细胞瘤或副神经节瘤或肾细胞癌家族史的患者，都建议进行SDH基因检测。

结节性硬化症

结节性硬化症 (tuberous sclerosis complex，TSC)是一种常染色体显性遗传疾病，由9号染色体TSC1基因突变，或是16号染色体 TSC2基因突变所致。TSC1基因产物为错构瘤蛋白 (hamartin)，TSC2基因产物为结节蛋白 (tuberin)。TSC肾脏表现为双肾多发血管平滑肌脂肪瘤或肾细胞癌。TSC2基因突变TSC比TSC1基因突变TSC更为严重，表现为TSC2突变型肾血管平滑肌脂肪瘤更为严重，且复杂型肾囊肿，肾细胞癌的发生风险更高［28］。

正常个体错构瘤蛋白和结节蛋白可抑制mTOR介导的细胞信号转导，抑制细胞生长及增殖。TSC患者TSC1或TSC2基因突变导致错构瘤蛋白和结节蛋白结构及功能缺陷，mTOR途径不能被抑制，进而使肿瘤生成［29］。

TSC患者肾细胞癌最常见的病理类型为肾透明细胞癌，也可能由复杂囊肿囊壁细胞恶变形成［30］。TSC肾细胞癌并发率尚未明确。一项包含167例TSC患者的研究显示，96例有肾脏病变，4例并发肾细胞癌，6例肾脏病变在影像学上不能区分是肾细胞癌或是乏脂肪性脂肪肾血管平滑肌脂肪瘤［30］。

TSC并发肾细胞癌多为双肾受累，多发病灶，发病年龄小，儿童多见［31-33］。肾细胞癌诊断应基于肾脏病变体积逐渐变大，且影像学检查未见明显的脂肪组织。如影像学检查无法鉴别，可行肿物穿刺活检。由于TSC肾细胞癌多为双侧病变，手术建议行保留肾单位手术或射频消融［34］。

Von Hippel-Lindau病

Von Hippel-Lindau(VHL)病是一种常染色体显性遗传综合征，表现为多种良性及恶性肿瘤，包括肾透明细胞癌。VHL病的发病率约为1/3.6万［35］。除了肾细胞癌外还可出现中枢神经系统血管母细胞瘤、视网膜血管母细胞瘤、嗜铬细胞瘤、中耳内淋巴囊肿瘤、胰腺浆液性囊腺瘤和神经内分泌肿瘤、附睾和阔韧带乳头状囊腺瘤等［35］。

VHL病的致病基因为 VHL(3p25)，产物为pVHL，是一种抑癌蛋白。与其他抑癌基因突变致病机制相同，已证实VHL病发生通过“双重打击”机制实现。VHL病患者每一个体细胞都携带一个VHL等位基因种系突变，若在另一个正常等位基因发生体细胞突变或缺失或启动子过度甲基化，则会导致肿瘤发生。而在散发肾细胞癌患者中，2个等位基因均发生体细胞突变更为多见。pVHL与elongin B、elongin C、cullin 2等蛋白形成稳定的复合体，称VBC复合体。VBC复合体的作用主要是介导多种蛋白在蛋白酶体降解，从而控制其在细胞内的水平［36］，其中pVHL发挥着靶分子E3泛素连接酶的作用，通过共价连接泛素而协助其在蛋白酶体内的降解。此外，pVHL还包括维持初级纤毛、调节细胞因子、控制微管功能、保证细胞外基质完整性并调节细胞周期的作用。然而，由于尚未构建出理想的VHL病动物模型，因而纯合VHL基因敲除小鼠并未产生肾细胞癌或血管母细胞瘤［37］。其失败原因可能与物种特异性有关，也可能在人体组织内还存在其他尚未明确的致病因素。

20岁以前，VHL病患者诊断肾细胞癌少见，但此后肾细胞癌发生率逐渐升高。VHL病肾细胞癌平均发病年龄为44岁，而60岁以后69%的VHL病患者并发肾细胞癌［37］。

肿瘤多为双肾多发病灶，因此手术治疗建议采用保留肾单位的肾肿瘤切除手术［38］。系统治疗方案对VHL并发肾细胞癌患者有重要意义，随着分子靶向治疗的发展，舒尼替尼可缩小肾癌病灶体积，减少手术次数［38］。

结论

早期识别肾细胞癌相关遗传性综合征的临床特征是明确诊断的重要步骤。依据患者及家族成员的遗传风险因素，选择适合的治疗策略，对于最大程度地降低疾病相关的死亡率十分重要。但也应谨慎地应用这些遗传信息，避免带来不必要的焦虑和家庭问题。以现有的研究成果，基因筛查结果解读仍然存在诸多疑点，因此应邀请专业遗传咨询师，以预先对患者相关事宜进行全面评估。

［1］Zbar B，Glenn G，Merino M，et al．Familial renal carcinoma:clinical evaluation，clinical subtypes and risk of renal carcinoma development［J］．J Urol，2007，177:461-465．

［2］Hwang JJ，Uchio EM，Linehan WM，et al．Hereditary kidney cancer［J］．Urol Clin North Am，2003，30:831-842．

［3］Courtney KD，Choueiri TK．Optimizing recent advances in metastatic renal cell carcinoma［J］．Curr Oncol Rep，2009，11:218-226．

［4］Dharmawardana PG，Giubellino A，Bottaro DP．Hereditary papillary renal carcinoma type I［J］．Curr Mol Med，2004，4:855-868．

［5］Schmidt LS，Nickerson ML，Angeloni D，et al．Early onset hereditary papillary renal carcinoma:germline missense mutations in the tyrosine kinase domain of the met proto-oncogene［J］．J Urol，2004，172:1256-1261．

［6］Herts BR，Coll DM，Novick AC，et al．Enhancement characteristics of papillary renal neoplasms revealed on triphasic helical CT of the kidneys［J］．AJR Am J Roentgenol，2002，178:367-372．

［7］Herring JC，Enquist EG，Chernoff A，et al．Parenchymal sparing surgery in patients with hereditary renal cell carcinoma:10-year experience［J］．J Urol，2001，165:777-781．

［8］Srinivasan R，Choueiri T，Vaishampayan U，et al．A phaseⅡstudy of the dual MET/VEGFR2 inhibitor XL880 in patients(pts)with papillary renal carcinoma(PRC)(abstract)［J］．J Clin Oncol，2008，26s:5103-5109．

［9］Alam NA，Bevan S，Churchman M，et al．Localization of a gene(MCUL1)for multiple cutaneous leiomyomata and uterine fibroids to chromosome 1q42.3-q43［J］．Am J Hum Genet，2001，68:1264-1269．

［10］Pollard P，Wortham N，Barclay E，et al．Evidence of increased microvessel density and activation of the hypoxia pathway in tumours from the hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer syndrome［J］．J Pathol，2005，205:41-49．

［11］Ooi A，Wong JC，Petillo D，et al．An antioxidant response phenotype shared between hereditary and sporadic type 2 papillary renal cell carcinoma［J］．Cancer Cell，2011，20: 511-523．

［12］Sudarshan S，Sourbier C，Kong HS，et al．Fumaratehydratase deficiency in renal cancer induces glycolytic addiction and hypoxia-inducible transcription factor 1alpha stabilization by glucose-dependent generation of reactive oxygen species［J］．Mol Cell Biol，2009，29:4080-4090．

［13］Grubb RL 3rd，Franks ME，Toro J，et al．Hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer:a syndrome associated with an aggressive form of inherited renal cancer［J］．J Urol，2007，177:2079-2080．

［14］Sudarshan S，Pinto PA，Neckers L，et al．Mechanisms of disease:hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer—a distinct form of hereditary kidney cancer［J］．Nat Clin Pract Urol，2007，4:104-110．

［15］Menko FH，van Steensel MA，Giraud S，et al．Birt-Hogg-Dubé syndrome:diagnosis and management［J］．Lancet Oncol，2009，10:1199-1206．

［16］Schmidt LS，Nickerson ML，Warren MB，et al．Germline BHD-mutation spectrum and phenotype analysis of a large cohort of families with Birt-Hogg-Dubé syndrome［J］．Am J Hum Genet，2005，76:1023-1033．

［17］Vocke CD，Yang Y，Pavlovich CP，et al．High frequency of somatic frameshift BHD gene mutations in Birt-Hogg-Dubé-associated renal tumors［J］．J Natl Cancer Inst，2005，97: 931-935．

［18］Baba M，Hong SB，Sharma N，et al．Folliculin encoded by the BHD gene interacts with a binding protein，FNIP1，and AMPK，and is involved in AMPK and mTOR signaling［J］．Proc Natl Acad Sci USA，2006，103:15552-15557．

［19］Pavlovich CP，Walther MM，Eyler RA，et al．Renal tumors in the Birt-Hogg-Dubé syndrome［J］．Am J Surg Pathol，2002，26:1542-1552．

［20］Houweling AC，Gijezen LM，Jonker MA，et al．Renal cancer and pneumothorax risk in Birt-Hogg-Dubé syndrome;an analysis of 115 FLCN mutation carriers from 35 BHD families［J］．Br J Cancer，2011，105:1912-1919．

［21］Pavlovich CP，Grubb RL 3rd，Hurley K，et al．Evaluation and management of renal tumors in the Birt-Hogg-Dubé syndrome［J］．J Urol，2005，173:1482-1486．

［22］Barrisford GW，Singer EA，Rosner IL，et al．Familial renal cancer:molecular genetics and surgical management［J］．Int J Surg Oncol，2011，2011:658767．

［23］Baba M，Furihata M，Hong SB，et al．Kidney-targeted Birt-Hogg-Dube gene inactivation in a mouse model:Erk1/2 and Akt-mTOR activation，cell hyperproliferation，and polycystic kidneys［J］．J Natl Cancer Inst，2008，100:140-154．

［24］Neumann HP，Bausch B，McWhinney SR，et al．Germ-line mutations in nonsyndromic pheochromocytoma［J］．N Engl J Med，2002，346:1459-1466．

［25］Benn DE，Gimenez-Roqueplo AP，Reilly JR，et al．Clinical presentation and penetrance of pheochromocytoma/paraganglioma syndromes［J］．J Clin Endocrinol Metab，2006，91: 827-836．

［26］Young WF Jr，Abboud AL．Editorial:paraganglioma—all in the family［J］．J Clin Endocrinol Metab，2006，91: 790-792．

［27］Ricketts CJ，Shuch B，Vocke CD，et al．Succinate dehydrogenase kidney cancer:an aggressive example of the Warburg effect in cancer［J］．J Urol，2012，188:2063-2071．

［28］Ricketts C，Woodward ER，Killick P，et al．Germline SDHB mutations and familial renal cell carcinoma［J］．J Natl Cancer Inst，2008，100:1260-1262．

［29］Dabora SL，Jozwiak S，Franz DN，et al．Mutational analysis in a cohort of 224 tuberous sclerosis patients indicates increased severity of TSC2，compared with TSC1，disease in multiple organs［J］．Am J Hum Genet，2001，68:64-80．

［30］El-Hashemite N，Zhang H，Henske EP，et al．Mutation in TSC2 and activation of mammalian target of rapamycinsignalling pathway in renal angiomyolipoma［J］．Lancet，2003，361:1348-1349．

［31］Rakowski SK，Winterkorn EB，Paul E，et al．Renal manifestations of tuberous sclerosis complex:Incidence，prognosis，and predictive factors［J］． Kidney Int， 2006， 70: 1777-1782．

［32］Selle B，Furtw ngler R，Graf N，et al．Population-basedstudy of renal cell carcinoma in children in Germany，1980-2005:more frequently localized tumors and underlying disorders compared with adult counterparts［J］．Cancer，2006，107:2906-2614．

［33］Kubo M，Iwashita K，Oyachi N，et al．Two different types of infantile renal cell carcinomas associated with tuberous sclerosis［J］．J Pediatr Surg，2011，46:E37-E41．

［34］Paul E，Thiele EA，Shailam R，et al．Case records of the Massachusetts General Hospital．Case 26-2011．A 7-year-old boy with a complex cyst in the kidney［J］．N Engl J Med，2011，365:743-751．

［35］Lonser RR，Glenn GM，Walther M，et al．von Hippel-Lindau disease［J］．Lancet，2003，361:2059-2067．

［36］Barry RE，Krek W．The von Hippel-Lindautumour suppressor:a multi-faceted inhibitor of tumourigenesis［J］．Trends Mol Med，2004，10:466-472．

［37］Lonser RR，Glenn GM，Walther M，et al．von Hippel-Lindau disease［J］．Lancet，2003，361:2059-2067．

［38］Jonasch E，McCutcheon IE，Waguespack SG，et al．Pilot trial of sunitinib therapy in patients with von Hippel-Lindau disease［J］．Ann Oncol，2011，22:2661-2666．

纪志刚 电话:010-69152520，E-mail:jzg1129@medmail．com．cn

R737.11

A

1674-9081(2016)02-0136-05

10.3969/j.issn.1674-9081.2016.02.012

2014-04-30)