原发性甲状腺功能减退症与肾损伤的相关性研究

韦小庆综述，汪　宏审校（皖南医学院第一附属医院，安徽芜湖241000）

原发性甲状腺功能减退症与肾损伤的相关性研究

韦小庆综述，汪宏审校
（皖南医学院第一附属医院，安徽芜湖241000）

甲状腺功能减退症/并发症；肾疾病/病因学；综述

甲状腺功能减退症（简称甲减）是由于各种原因所致的低甲状腺激素血症或甲状腺激素（thyroid hormone，TH）抵抗而引起的全身性低代谢综合征［1-2］，其中原发性甲减占所有甲减的95%以上［3］。TH的生理作用是促进组织、器官生长和发育，调节新陈代谢，所以，几乎可影响全身各器官功能，当TH缺乏时机体物质及能量代谢减慢可影响全身大部分器官功能并造成损伤。其中TH水平降低对肾脏的影响国外文献屡有报道［4］，并发现经激素替代治疗后肾功能有明显改善［5］。因甲减时症状隐匿、不典型，可以全身各系统症状为首发，国内陆续有甲减相关性肾损伤被误诊为肾病综合征［6］、慢性肾炎、间质性肾炎，甚至被误诊为心血管系统、血液系统、消化系统、风湿性疾病等收治其他科室而耽误诊治的报道。为进一步进行相关研究，以及为临床早期诊断、早期干预提供参考，经查阅相关资料后现将原发性甲减所致肾损伤可能机制综述如下。

1　高脂血症

TH参与了机体脂代谢，故甲减患者脂代谢紊乱，主要表现为总胆固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、载脂蛋白B（apolipoprotein B，ApoB）和脂蛋白a（1ipoproteina，LPa）升高，三酰甘油（triglyceride，TG）不作为甲减时必然升高的指标。具体机制：（1）三碘甲状腺原氨酸（triiodothyronine，T3）可增加细胞LDL-C受体数量［7］，参与LDL-C在组织、器官的利用降解过程。甲减患者LDL-C降解利用减少，导致血LDL-C水平升高；（2）正常情况下在胆固醇合成代谢中的限速酶为β-羟基-β甲基-戊二酸单酰辅酶A还原酶，TH促进该酶合成并增加其活性，从而加速胆固醇合成代谢，同时胆固醇在肝脏分解时需要7α羟化酶及侧链酶的参与，TH也可提高该2种酶活性，促进胆固醇在肝脏分解转变为胆汁酸，随胆汁排泄，故TH对TC的合成及分解均具有作用，但降解作用更明显。TH水平降低则TC降解明显减少，导致血TC水平升高；（3）脂蛋白脂酶（1ipoprotein lipase，LPL）的生理功能是催化TG分解为脂肪酸，为组织细胞供能和储备能量，甲减患者LPL活性下降，TG分解减少。LPa升高机制尚未明确，但亚临床甲减患者经TH替代治疗后LPa明显下降［8］，故推测TH参与了LPa的代谢。高脂血症被认为是肾损伤的独立危险因素之一。体内一些促炎性细胞因子及促生长因子均会被高胆固醇血症激活，这些细胞因子通过复杂的机制参与肾损伤，也被认为是肾脏疾病的独立危险因子［9］。

甲减患者脂质过氧化增强，参与了甲减相关性肾损伤。肾小球内毛细血管基底膜磷脂在氧自由基攻击下发生脂质过氧化，毛细血管通透性升高，血浆蛋白漏出增多，导致蛋白尿及肾小球基底膜增厚；有毒性的脂质过氧化物引起近端肾小管上皮细胞重吸收功能下降，发生电解质紊乱且血浆清蛋白重吸收减少，肾小管基底膜增厚。有研究也发现，甲减患者肾小球及肾小管基底膜增厚［10］，与上述推断相符。此外很多研究发现，肾脏局部血循环中一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）在高胆固醇血症时活性下降［11］。一氧化氮（nitric oxide，NO）是体内一种重要的信使分子，在体内L-精氨酸和分子氧可被NOS催化合成NO。高胆固醇血症患者NOS活性下降，NO生成减少，减弱了对血管紧张素Ⅱ的抵抗，血管紧张素Ⅱ活性相对增强，肾小球足细胞受损，而足细胞损伤在甲减所致的肾损伤中可能扮演了重要角色。常湛等［12］发现，甲减患者足细胞损伤标志物——结蛋白（Desmin）明显增多且随甲减病程进展表达水平递增。损伤的足细胞可直接或间接使细胞外基质（extracellular matrixc，ECM）产生增多［13］，而ECM的聚集与肾小球硬化密切相关，是肾小球硬化的主要病理特征。

2　动脉粥样硬化

在动脉粥样硬化的危险因素中甲减与动脉粥样硬化息息相关。甲减致动脉粥样硬化可能有以下原因：（1）脂代谢异常是动脉粥样硬化最重要的危险因素，甲减患者TC、LDL、TG、ApoB、LPa水平均明显增高，而LPa水平升高作为动脉粥样硬化独立危险因素在动脉粥样硬化病变形成过程中的作用举足轻重。（2）高血压作为动脉粥样硬化的传统危险因素，收缩压及舒张压增高均与其相关，甲减患者可引起血压，尤其是舒张压升高［14］；甲状腺功能正常、血压正常者在甲状腺切除引起甲减后舒张压高于正常值［15］。（3）血管正常功能的维持需内皮细胞的完整，血管内皮功能障碍是动脉粥样硬化的起始事件，而临床及亚临床甲减可导致内皮细胞功能障碍，发生动脉粥样硬化的风险增加［16］。其原因可能与NOS、NO有效度下降有关，在TH替代治疗后内皮功能得到改善。越来越多的研究发现，促甲状腺激素可独立通过损伤内皮细胞参与动脉粥样硬化的形成［17］，而不依赖高血脂。（4）高同型半胱氨酸血症已成为动脉粥样硬化的独立危险因素［18］，检测同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）评估动脉粥样硬化的风险已广泛应用于临床。甲减患者血Hcy水平升高而经TH替代治疗后Hcy水平下降。（5）超敏C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）在急、慢性炎症时反应性升高。CRP不仅作为动脉粥样硬化的生物标志物，且参与了动脉粥样硬化的形成，二者可能互为因果［19］；而甲减和亚临床甲减患者CRP水平升高［20］。但其机制尚不明确，可能是高血压和高血脂的继发影响所致。

如上所述，甲减患者以上因素的发动或加速血管动脉粥样硬化的发生，而临床约90%肾血管疾病的病因为动脉粥样硬化。动脉粥样硬化可发生在肾脏动脉、肾实质和肾内血管中，造成肾脏局部缺血、缺氧。而甲减患者机体低代谢状态、有效循环血量下降、外周阻力增加等因素进一步减少肾小球灌注发生，从而进一步加重肾实质缺血、缺氧损伤。而动脉粥样硬化导致的血管病变与高脂血症可能相互影响，共同参与了肾损伤。

3　细胞因子

3.1转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）细胞因子中TGF-β是体内最关键的促纤维化生长因子。甲减患者血脂水平升高及由动脉粥样硬化所致肾脏局部缺血、缺氧状态下TGF-β在肾脏表达增加［21］。TGF-β在肾脏造成肾纤维化的机制可能是系膜细胞（membrane cell，MC）中蛋白激酶C被进入系膜区的脂质激活，MC合成TGF-β增加，在TGF-β作用下MC合成系膜基质增加，同时产生蛋白酶抑制剂，系膜基质合成增加，降解减少，从而促进了肾纤维化。

3.2骨桥蛋白（osteopontin，OPN）和单核细胞趋化因子1（monoeyteehemoattraetant protein-1，MCP-1）有研究证实，在体内或体外状态下单核巨噬细胞（macrophages，Mφ）均可被OPN趋化，阻断OPN后Mφ在肾小球和肾小管间质浸润减少［22］。MCP-1也具有与OPN类似趋化Mφ聚集在肾小球和肾间质的作用，但较OPN作用强。高血脂状态下脂质进入肾小球系膜区后一方面对肾小球上皮细胞造成损伤，大量Mφ被变性细胞趋化进入系膜区；另一方面高血脂刺激MC增生。增生的MC表达MCP-1及巨噬细胞集落刺激因子，发挥对Mφ的强烈趋化、聚集作用。Mφ在肾小球和肾小管间质浸润在脂质性肾损伤中发挥着重要作用。王瑞等［23］发现，高脂状态下OPN、MCP-1在肾小管上皮细胞表达增高，间质中Mφ大量浸润。由此可见，甲减患者脂代谢异常导致肾脏内OPN、MCP-1过量分泌，参与了肾脏的损害。

4　肾灌注减少

在体内TH是影响肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）的一种重要激素。而T3作用于心脏及外周血管引起血流动力学变化，为发挥生理效应的主要TH。Bemet［24］指出，甲减患者GFR低于甲状腺功能正常者的20%～30%，且经TH替代治疗，甲状腺功能恢复后GFR可恢复。甲减导致肾脏灌注减少、肾功能损害的机制：（1）TH缺乏导致黏液性水肿，水、钠潴留于组织间隙，且外周小动脉阻力及平均动脉压增加，毛细血管通透性增加，血容量减少；甲减患者心肌收缩力下降，心动过缓，每搏输出量下降，以上原因均导致有效循环血量下降，交感神经首先感知而功能亢进，血儿茶酚胺水平升高，肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活，全身阻力血管收缩，肾小动脉收缩尤其明显。同时去甲肾上腺素等缩血管物质增加而肾前列腺素E等扩张全身或肾脏局部血管物质减少，同样导致肾血管收缩，肾血流量降低，GFR下降。以上神经、体液因素的变化，初期为机体对抗有效循环血量下降的一种保护性机制，经TH替代治疗后随甲状腺功能恢复肾功能可恢复正常。但如病因不能解除，肾脏长时间缺血、缺氧将导致肾脏不可逆性损伤。（2）甲减患者血容量减少，心房肌细胞合成钠尿肽减少，GFR下降。（3）甲减患者同时伴血脂水平升高、动脉粥样硬化，加重了体循环阻力，且肾动脉狭窄，肾灌注愈发减少，从而加重了肾脏缺血损伤。

5　自身免疫因素

自身免疫性甲状腺疾病（autoimmune thyroid disease，AITD）伴肾损伤患者血中可检测出多种抗甲状腺抗体，如甲状腺球蛋白抗体、甲状腺微粒体抗体、甲状腺过氧化物酶抗体等，且血中可检测到其抗原和循环免疫复合物。甲状腺相关抗原介导的免疫复合物可在肾脏沉积启动复杂的免疫机制造成肾损伤。国内外均相继有AITD合并肾损伤的报道，这些患者血中不仅检测到抗甲状腺相关抗体，且经肾活检在肾小球观察到这些抗体的分布；甲状腺球蛋白可刺激MC表达TGF-β［25］，导致TGF-β明显增多，TGF-β为重要的促肾脏纤维化因子。自身免疫介导的肾损伤发生机制可能与甲状腺抗原沉积于肾小球形成原位免疫复合物相关，循环免疫复合物机制也有可能参与其中。但大部分甲减相关性肾病患者肾脏组织病理活检未能发现甲状腺自身抗原、抗体及循环免疫复合物的存在，故自身免疫因素致肾损伤的确切发病机制尚有待于进一步探讨。

综上所述，甲减患者可能有多种机制参与了肾损伤，且各种损伤机制可相互影响并随着甲减程度的加重、病程的延长而加重，最终导致肾脏纤维化。因此，对甲减或亚临床甲减患者应注意进行肾脏相关检查，早期肾损伤可望恢复，一旦肾脏发生严重形态学改变时给予逆转是很难的［26］；对存在肾损伤患者排除常见继发性原因同时应及时进行甲状腺相关检查，不要轻易诊断为原发性肾脏疾病，以免误诊。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.06.029

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