曲唑酮治疗继发性早泄疗效相关文献的系统评价

谢子平，谢胜，谭艳，王万荣，李韬

(湖北医药学院附属人民医院男科，十堰　442000)



曲唑酮治疗继发性早泄疗效相关文献的系统评价

谢子平，谢胜*，谭艳，王万荣，李韬

(湖北医药学院附属人民医院男科，十堰442000)

【摘要】目的参照Cochrane体系，系统评价曲唑酮治疗继发性早泄患者的相关文献，探讨曲唑酮治疗继发性早泄的临床疗效。方法通过检索1995年1月至2015年1月期间中国学术期刊数据库等8个数据库内相关的随机对照试验(RCT)，严格评价纳入文献质量和资料提取，使用Stata/SE version 12.0软件进行系统评价。结果最终纳入7篇RCT，共542例患者，其中实验组203例(予以曲唑酮)、对照组194例(予以安慰剂)。系统评价结果显示：相比使用安慰剂的对照组，经曲唑酮治疗后第2周的阴道内射精潜伏期显著延长[SMD 1.28，95%CI (0.98，1.57)]，第4周的阴道内射精潜伏期显著延长[SMD 4.09，95%CI (2.56，5.62)]，并且患者对性生活的满意度显著提升[RR 1.39，95%CI(1.07，1.79)]；经偏倚性验证，上述结论稳健，具有推广性。结论经曲唑酮治疗继发性早泄，能显著延长患者的阴道内射精潜伏期、提升患者性生活满意度，其疗效确切，值得临床推广。

【关键词】继发性早泄；阴道内射精潜伏期；曲唑酮

(JReprodMed2016，25(1)：44-49)

早泄是最为常见的成年男性性功能障碍之一。Symonds等[1]通过临床调查证实，早泄对男性自尊及夫妇关系可造成严重损害，引起失落、自卑情绪，成为影响社会稳定的隐患因素。据Laumann等[2]大规模流行病调查结果报道，东亚男性的早泄发病率约为29.1%，其中绝大多数为心理素质型(继发性)早泄。诸如长期手淫史、心境障碍、广泛型焦虑、强迫性障碍等因素均可导致并加重继发性早泄，患者性交时对射精控制力减退，早泄呈顽固性、习惯性。以往治疗继发性早泄以性行为训练-心理调节为主[3]，但该疗法并不适用于所有患者群体，其临床疗效不尽如人意[4]。近年来围绕本病致病机理所做的进一步研究，相继开发出多类药物，诸如阻断脊髓射精中枢以松弛泌尿道平滑肌的α肾上腺素受体抑制剂(α-ARI)、外用麻醉乳膏以延长射精潜伏期的钠通道阻滞剂(SCB)、海绵体内注射血管扩张剂以延缓射精后勃起时间的化学假体法(MCP)等，但上述疗法均未达到显著满意度[5]，且长期服用相关药物所致勃起功能障碍(ED)的报道时有发生[6]。因而寻求一种安全、有效的药物，成为当前男科医生的主要问题之一。

曲唑酮是三唑吡啶类5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)[7]，具有抗抑郁、抗焦虑和镇静作用，其主要作用机制是选择性抑制5-羟色胺再摄取，并轻度抑制去甲肾上腺素再摄取，最初应用于精神科疾患，近年来发现该药可增强患者性欲，并显著延长阴茎勃起时间，从而为早泄治疗提供了新的途径[8-9]。虽然该药逐步应用于继发性早泄的治疗及一系列临床研究，但缺乏循证医学实证支持。本研究参照Cochrane体系，系统性评价文献中该药治疗继发性早泄患者的临床疗效及预后，以期为继发性早泄的进一步治疗提供临床依据。

资料与方法

一、研究对象

检索当前国内外各大数据库1995年1月1日至2015年1月1日期间所收录的相关文献。相关数据库包括万方数据库、维普中文科技期刊数据库、中国学术期刊数据库、美国国立医学图书馆、科克兰图书馆、西文生物医学期刊数据库、医学文摘数据库、学术期刊集成数据库。

二、研究方法

1. 文献检索策略：对所需文献选取时，兼顾系统性及全面性，并提高覆盖率[10]。研究组成员分成2组，各自独立完成文献检索与筛选，并交叉核对拟选文献。

2. 检索步骤：本系统评价的检索关键词：(1)英文为“Functional premature ejaculation"，"Mental quality type of premature ejaculation"，"Trazodone"；(2)中文为“继发性早泄"、"心理素质型早泄"、"曲唑酮"。所有关键词使用“And”与“和”连接，检索对象设定为“Adult”和“成人”。检索流程详见表1(以PubMed为例)。

3. 纳入标准：(1)采取论著形式发表、结局指标为继发性早泄患者疗效评价的临床论著；(2)本系统评价对早泄的纳入标准采取ISSM定义[11]：总是发生在插入阴道以前或插入后1 min之内的射精；不能在阴茎全部或几乎全部进入阴道后延迟射精；消极的个人精神心理因素；(3)研究群体及类别大致相符；(4)文献发表日期确切；(5)论文中研究对象的样本量确切、资料完整；(6)所有研究对象均签署知情同意书。

表1本次系统评价的文献检索步骤(PubMed)

SequentialRetrievalSearchexpression#1explode“Functionalprematureejaculation”/allTitle&Abstract#2explode“Mentalqualitytypeofprematureejaculation”/allTitle&Abstract#3#1and#2#4explode“Trazodone”/allTitle&Abstract#5explode“Placebo”/allTitle&Abstract#6explode“randomizedquasi-randomizedcontrolledtrials”/allTitle&Abstract#7#4and#5and#6#8#3and#7

4. 排除标准：(1)排除“短篇病例报道”、“半随机对照试验”、“非随机对照试验”、“临床观察”等论文；(2)排除样本量过低以至于明显影响结论推广性的论文；(3)排除资料欠缺的论文；(4)排除涵盖以下患者为研究对象的论文：性伴侣不固定、起病时间≤3月、患者及患者性伴侣的外生殖系统发育异常、泌尿生殖器炎症、高龄(年龄≥65岁)、难以控制的精神疾患、合并器质性心脏疾病、未常规检查患者前列腺液及尿液标本；(5)排除对照组设置不合理的论文；(6)排除刻意藏匿原始数据，以至结局变量发生变异的论文；(7)排除文献复制较高的论文；(8)排除未进行随访、或刻意模糊交代随访情况的论文。

5. 质量评价：文献质量与纳入研究的偏倚风险密切相关[12]，本文依照科克兰手册[13]推荐的偏倚风险方法，通过随机分组的分配序列、分配隐藏、及其是否存在其他偏倚[14]等条目评价所纳入文献的质量。质量结果及评分表示为：高质量、低度偏倚风险计为1分(YES)；低质量、高度偏倚风险计为0分(NO)；质量不详、偏倚风险不确定亦计为0分(Unclear)。汇总评价结果对文献分级，0～2分的文献为C级、3～4分者为B级、≥5分者为A级[15]。

三、统计学方法

使用Stata/SE version 12.0软件(α=0.05为检验水平)进行统计学处理。计量资料的效应量结果以加权均数差、标准均数差、95%可信区间(95%CI)表示，计数资料的效应量结果以比值比(OR)、相对危险度(RR)、95%CI表示。

制作Galbraith图[16]，再根据Spearman相关性分析有无阈值效应引起的异质性，对敏感度、特异度采用χ2检验，对阳性、阴性似然比及诊断优势比采用Cochran’s-Q检验[17]。绘制森林图显示研究结论，并绘制相应的漏斗图[18]检测发表偏倚。根据纳入RCT数量的多少分别采用Begg法、Egger法[19]，以直线相关、以线性回归检验图进一步评价漏斗图的发表偏倚性。

结果

一、纳入研究的检索流程

根据上述检索策略，初步筛选出84篇相关临床研究(英文24篇、中文60篇)。依据进一步筛选标准，剔除各类不符合要求的文献共77篇，本系统评价最终纳入7篇文献(中文6篇、英文1篇)[20-26]，所纳入研究的一般情况，如基本特征、结局指标详见表2。

表2纳入研究的基本特征

纳入文献发表年代(年)年龄(岁)样本量(人)实验组对照组实验组干预措施Meinhardt[20]199937.22±8.69424150mgtidpo徐计秀[21]201235.28±12.13313325mgtidpo何慧婵[22]200239.00±6.00302025mgqd两周继以50mgqd两周、房事前加服50mg姜宇[23]200325~48202025mgqd两周继以50mgqd两周刘大伟[24]200638.10±17.20303025mgqd两周继以50mgqd两周宋建国[25]200631~55303025mgqd两周继以50mgqd两周、房事前加服50mg汪建平[26]2002未交待202050mgtidpo

二、纳入研究的质量评价

质量评价标准按照前文所述。本研究纳入的7篇RCT[20-26]中，所纳入文献均明确交代如何进行随机分组，但是有2篇文献[20，25]未隐蔽分组、1篇文献[24]未对患者施行盲法、2篇文献[22，25]未对结果实施盲法、1篇文献[21]数据不完整、1篇文献[20]存在选择性报道；此外另有1篇文献[24]所用药物由医药公司所赞助，因而存在少许其他偏倚。具体偏倚风险明细情况见图1。汇总纳入RCT的偏倚风险以进行质量分级：1篇文献[21]为A级、其余6篇文献为B级。综上所述，本次系统评价纳入文献的质量可信，总体偏倚风险评价情况见图2。

三、纳入研究的基本内容

本研究纳入7篇RCT，共542例患者，其中实验组患者(曲唑酮)203例、对照组患者(安慰剂)194例。两组患者接受治疗时的配偶状态、基础阴道内射精潜伏期(IELT)、每周性交频率等基线资料比较，未见显著差异(P>0.05)。均通过心理暗示治疗以减轻患者心理负担、弥消精神压力；均告诫患者进行充分体力锻炼以增强身体素质。两组患者就以下指标的差异性进行了比较：(1)IELT；(2)性生活满意度。

红色代表NO、绿色代表YES、白色代表UNCLEAR图1　纳入研究的偏倚风险总结图

红色为高偏倚风险、绿色为低偏倚风险、白色为不确定图2　纳入研究的偏倚风险百分图

四、曲唑酮对于继发性早泄患者IELT的影响

所有纳入RCT[20-26]报道了两组患者经治疗后的IELT情况。通过Cochran’s Q检验得知P=0.00、I2=94.3%，即纳入研究异质性较为显著，可采取随机效应模型进行分析；并根据治疗时间的不同，将RCT分为经治疗4周亚组及经治疗2周亚组进行系统评价。

森林图示：(1)4周亚组：SMD=4.09，95%CI(2.56，5.62)；(2)2周亚组：SMD=1.28，95%CI(0.98，1.57)。即相比对照组，实验组患者经治疗2周及4周时的IELT均显著延长(图3)。绘制其漏斗图以评判该研究结论的偏倚性，可见两亚组相应漏斗图中的各点基本符合倒置状对称分布(图4、5)。因纳入RCT数量较少，采用Egger法以进一步评价漏斗图：(1)4周亚组：bias_p=0.304、bias_95CI(-4.569549，11.91773)；(2)2周亚组：bias_p=0.683、bias_95CI(-16.31174，20.34347)。上述结果证实本结论的发表偏倚程度可控。

图3　曲唑酮对于IELT影响的森林图

图4　曲唑酮对于IELT影响的的漏斗图(4周亚组)

图5　曲唑酮对于IELT影响的的漏斗图(2周亚组)

综上所述，曲唑酮可显著延长继发性早泄患者的IELT，其结果具有推广性。

五、曲唑酮对于继发性早泄患者性生活满意度的影响

所有RCT[20-26]均报道了两组患者经治疗后性生活满意度情况。通过Cochran’s Q检验得知P=0.974、I2=0%，即纳入研究异质性较低，可采取固定效应模型以消除异质性进行分析。

森林图示：RR=1.39，95%CI(1.07，1.79)。即相比对照组，实验组患者性生活满意度明显提高(图6)。绘制其漏斗图以评判该研究结论的偏倚性，可见相应漏斗图中各点基本符合倒置状对称分布(图7)。因纳入RCT数量较少，采用Egger法以进一步评价漏斗图：bias_p=0.236、bias_95CI(-1.233602，3.945552)。上述结果证实本结论的发表偏倚程度可控。

综上所述，使用曲唑酮可显著提升继发性早泄患者的性生活满意度，其结果具有推广性。

图6　曲唑酮对于性生活满意度的森林图

图7　曲唑酮对于性生活满意度的漏斗图

讨论

继发性早泄的患者往往因性知识缺乏，感到过分紧张、焦虑，甚至性交恐惧，担心和害怕性生活时早泄不能给配偶带来性满足，引起交感神经兴奋，而交感神经兴奋又会更加加重早泄[23]。作为三唑吡啶类5-羟色胺再摄取抑制剂，曲唑酮能够选择性抑制5-TH神经末梢突触前膜对于5-TH的再摄取，从而提升射精的兴奋阈值，延长IELT[7]。曲唑酮具有外周α-肾上腺素能拮抗作用，可发挥抗抑郁和镇静作用，稳定早泄患者的心理状况。此外，曲唑酮对多巴胺受体无直接作用，其抗胆碱能作用轻微，故副作用相对较小，安全性可靠。本次研究通过严格搜集病例，汇总近年来相关RCT进一步得出结论：曲唑酮治疗继发性早泄患者，能显著提升经治疗后2周及4周时的IELT，并显著提升患者对性生活的满意度，其结论具有推广性。

本研究尚存在显著不足之处：所纳入受试者人种涵盖面不够广阔，可能会对结果的精确性产生一定的影响；大部分纳入RCT均未考虑相关因素的差异性，诸如配偶吸引力、身体状况、近期性活动频度等，未对患者停药后的远期预后进行报道；纳入RCT的数量较少，高质量RCT仅有1篇，因此本结论尚有待于进一步大规模多中心研究的论证；仅有少数RCT提及曲唑酮配合“手淫-润滑剂-配偶刺激”三段式行为疗法进行综合治疗，大部分RCT均一味依赖药物，忽略了性行为训练的重要性；当前对临床疗效的评估主要根据患者主观评价满意度，虽通过计时器测定IELT，但该指标未能将阴茎抽插次数、频率、深度等因素考虑在内，因此该指标对早泄患者的性功能改善程度难以做到全面、客观、量化的评估，推广并普及早泄患者性功能评价量表(CIPE)[27]仍遥遥无期。

虽然关于曲唑酮的研究起步较晚，但已呈现出可喜的临床效果。下阶段应注意相关RCT的研究进展，及时跟进报道。

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[编辑：郭永]

System evaluation of clinical efficacy of trazodone therapy in secondary premature ejaculation

XIEZi-ping，XIESheng*，TANYan，WANGWan-rong，LITao

DepartmentofAndrology，RenminHospital，HubeiUniversityofMedicine，Shiyan442000

【Abstract】

Objective： To evaluate the clinical efficacy of trazodone therapy in patients with secondary premature ejaculation.

Methods： The literatures of clinical trials of trazodone therapy in secondary premature ejaculation were searched from Wanfang Database，VIP，CNKI，PubMed，Kirkland Library，FMJS，Medical Abstracts Database，Academic Search Premier from January 1995 to January 2015. The quality of the literatures included was strictly evaluated，and systematic evaluation was done by using Stata/SE version 12 software.

Results： Seven RCT studies including 542 patients were evaluated eventually. Among the patients，203 patients were treated with trazodone as study group and 194 patients were given placebo as control group. The system evaluation results showed that intra-vaginal ejaculation latency after two weeks [SMD 1.28，95%CI(0.98，1.57)] or four weeks [SMD 4.09，95%CI(2.56，5.62)] of treatment with trazodone was significantly longer than the placebo control group. The patient satisfaction with their sex live was significantly improved [RR1.39，95%CI(1.07，1.79)]. The conclusions were sound by the verification bias and worth of promotion.

Conclusions： Trazodone treatment for secondary premature ejaculation can significantly prolong the patient’s intra-vaginal ejaculation latency and improve sexual satisfaction. It is worthy of promotion.

Key words：Secondary premature ejaculation；Intra-vaginal ejaculation latency；Trazodone

【作者简介】谢子平，男，湖北十堰人，硕士，主治医师，泌尿男科学专业.(*通讯作者，Email：xie721119@sina.com)

【收稿日期】2015-06-09；【修回日期】2015-08-24

DOI：10.3969/j.issn.1004-3845.2016.1.009