伤寒沙门菌感染与胆囊癌研究进展

卢浩，姚厚山，胡志前（第二军医大学附属长征医院　普外一科，上海　200438）



伤寒沙门菌感染与胆囊癌研究进展

卢浩，姚厚山，胡志前
（第二军医大学附属长征医院普外一科，上海200438）

[摘 要]胆囊癌是胆道最常见的恶性病变，占消化道肿瘤的第5～6位，其早期诊断率及手术切除率低，预后差，迫使人们深入研究其发病的分子机制，来开发更有效的早期诊断和治疗手段。目前研究发现伤寒带菌状态与胆囊癌密切相关。全球每年有2 100万伤寒感染病例，且其中约5%患者发展为伤寒带菌状态。本文复习相关文献，对伤寒沙门菌感染和胆囊癌的相关研究进行综述，并对胆囊癌的诊断、预防、治疗提出展望。

[关键词]胆囊癌；伤寒沙门菌；伤寒带菌状态

胆囊癌发病率相对较低，但在某些国家和地区发病率很高。我国由于人口老龄化，以上海为例，胆囊癌发病率有上升的趋势。目前胆囊癌的具体发病机制还不清楚，缺乏有效的早期诊断方法，临床上胆囊癌一经诊断大多已到晚期，对化疗和放疗不敏感，无有效治疗方式，预后差。手术是有效的治疗方式，但术后5年总体生存率低。当前，胆囊癌发病机制研究已成为热点。伤寒是古老的传染性疾病，人群对伤寒沙门菌普遍易感，在一些国家伤寒仍然时有流行。伤寒沙门菌感染人体后能引起菌血症，细菌随血流进入肝、脾、肾、胆囊等器官，严重者有出血或肠穿孔等并发症。约5%伤寒患者发展为慢性伤寒带菌状态。近来研究发现，慢性伤寒带菌状态与胆结石、胆囊癌密切相关。幽门螺杆菌感染与胃癌的关系研究已取得很多进展，对胃癌的诊断、治疗带来了一些新的有效的方法。而伤寒带菌状态已被确切证明与胆囊癌有关，那么对伤寒沙门菌感染与胆囊癌关系的研究或许能改善当前胆囊癌的诊断、治疗困境。

1 胆囊癌流行病学及治疗

胆囊癌是胆道最常见的恶性病变，占消化道肿瘤第5～6 位[1]。尽管胆囊癌早在1777年就由Maximillian de Stoll提出，但是直到今天仍然缺乏特异性，早期诊断率及手术切除率低，预后差[2]。受多种因素的影响，胆囊癌在不同国家、不同地区、不同种族之间发病率有显著差异，女性发病率明显高于男性[3]。在智利，男性胆囊癌发病率为12.3/10万，女性为27.3/10万[4]；相比之下，美国的发病率则低很多，男性为0.82/10万，女性为1.45/10万[5]。而且，在美国，白人比其他人种胆囊癌发病率低，发病率最高的是西班牙裔美国人和印第安人[6]。除了智利，其他已报道的胆囊癌高发病率地区依次为印度德里（女性发病率为21.5/10万）、巴基斯坦卡拉奇（女性发病率为13.8/10万）、厄瓜多尔基多（女性发病率为12.9/10万），远东、东欧、南美和西班牙格拉纳达省也是胆囊癌高发地区。但是，北欧和北美地区胆囊癌发病率相对较低（＜3/100 000）[7]。我国某些地区处于中等发病率行列，2002-2006年上海市胆囊和肝外胆道恶性肿瘤的男、女标化发病率分别为3.03/10万、4.49/10万[8]。据五大洲癌症发病率数据[9]显示天津、上海、香港、江苏启东地区胆囊及肝外胆管癌的标准发病率在1992年以前都在上升，但之后除上海之外的城市，发病率都呈下降趋势。

目前，胆囊癌的具体发病机制还不清楚，所以临床上还没有好的预防和早期诊断方法。其发病除了与年龄、性别、地理分布有关外，已知的危险因素有胆结石[10]、肥胖[11]、多胎生育[12]、吸烟[13]、胆囊慢性感染[14]、特殊化学物质接触[15]、胆胰管结合部异常[16]、遗传倾向和伤寒带菌状态等[10-17]。化疗或放疗对胆囊癌大多无效，手术仍然是胆囊癌患者首选的治疗方式。但胆囊癌到了晚期很少有有效的治疗方式可以选择。因此，早期诊断是改善胆囊癌预后的关键。但是，尽管先进的计算机成像技术已被广泛应用，鉴别胆囊的良恶性病变还是很困难，特别是轻微病变[18]。消除胆囊癌相关的危险因素对胆囊癌的预防和控制就显得十分重要。

2 伤寒沙门菌流行情况及感染后对人体的影响

由伤寒沙门菌感染引起的伤寒是以发热为主的全身性系统传染病，世界各地均有流行，以热带、亚热带地区多见。全球每年大约有2 100万人感染，其中死亡20万[19]。伤寒在发展中国家依然是影响公众健康的主要卫生问题之一，对旅游者来说也是显著的健康威胁。流行病学调查显示，由于公共卫生措施改善，伤寒和副伤寒发病率较高的拉丁美洲、意大利近年来发病率有所下降；但在撒哈拉沙漠以南的非洲大陆，伤寒仍爆发流行。在亚洲，印度、巴基斯坦等国的发病率很高，中国、印度尼西亚、越南的发病率次之[20-22]。

人类大多因摄入污染的水和食物而感染伤寒沙门菌。伤寒沙门菌是胞内寄生菌，细菌随巨噬细胞入血进入体内，穿过肠上皮屏障，移往肠系膜淋巴结，并在网状内皮系统内进行复制[23-27]，进而传播到全身，甚至引起小肠出血或穿孔、败血症和脑膜炎等危及到生命的并发症[28-30]。伤寒沙门菌在肝、脾、肾、胆囊等器官中繁殖。在全身感染阶段，伤寒沙门菌可从肝脏进入胆囊并引起胆囊的急性炎症（胆囊炎）或长期在胆囊内存在。在5%～10%未经治疗伤寒患者中可出现复发。1%～5%伤寒患者在症状消失一年后仍可在其粪便中检出伤寒沙门菌，转变为无症状（健康）带菌者。大约80%～90%慢性伤寒感染者有胆结石[31]。已经发现，伤寒沙门菌会在鼠和人伤寒感染者胆囊结石表面形成一层菌膜，这种菌膜已被证明是伤寒沙门菌在胆囊内长期存在和增殖的原因[32]。胆囊长期伤寒沙门菌的存在会引起胆囊的慢性炎症。在很大程度上，胆囊炎、胆结石互为因果，相互促进。胆结石是一种常见病，其发病率随着年龄的增长而升高，其并发症也随着年龄增长而增多，而且，随着年龄的增长，其癌变的风险也增加。

3 伤寒沙门菌感染与胆囊癌形成

流行病学调查显示伤寒沙门菌和胆囊癌之间有确切的联系。大约3%～5%急性沙门菌感染患者会变成长期带菌者，因为伤寒沙门菌长期存在于胆道系统中，会产生胆囊的慢性炎症[33]。

一项有关伤寒带菌状态和肝胆系统恶性肿瘤之间关系的病例对照研究显示：伤寒带菌者因肝胆系统肿瘤死亡的概率是对照组的6倍[34]。与这一发现相一致，一项队列研究对1964年英国阿柏丁郡爆发的伤寒大流行人群调查发现：伤寒带菌者罹患肝胆系统肿瘤的概率是急性感染但无慢性带菌者200倍，而且罹患的主要是胆囊癌[35-36]。Kuma等[37]在伤寒和胆囊癌高发地区进行了病例-对照研究，以高纯度的伤寒沙门菌Vi抗原与抗体相结合为对照，结果在29.4%胆囊癌患者中检测到相当高的Vi抗原效价，健康对照者为5%，胆结石患者为10.7%，说明胆囊癌患者中伤寒沙门菌的检出率较高。Strom 等[38]在玻利维亚和墨西哥的研究发现，有伤寒病史的人群是正常人胆囊癌发病危险的12倍。另外，Nath等[39]的研究发现胆囊癌患者的伤寒沙门菌鞭毛基因PCR扩增阳性率明显高于早期胆囊疾病患者和死亡病例。Gonzalez-Escobedo等[40]对伤寒慢性感染鼠模型进行组织病理学研究，他们发现无论老鼠有无胆结石都会出现中度到重度的慢性胆囊炎和肝炎，胆囊的癌前病变、非典型增生和化生只与长期携带伤寒沙门菌有关。甚至有研究指出，对于胆囊结石患者，慢性的伤寒携带状态是其发展成为胆囊癌的唯一危险因素[41]。但研究者在对慢性带菌者的胆囊进行伤寒沙门菌的分离和培养时发现，伤寒沙门菌数量通常很少[38]，而且对慢性带菌患者进行胆囊切除并不能根除其带菌状态。慢性伤寒带菌状态引发肿瘤的确切致病过程还未清楚，但是越来越多证据显示肠内细菌对胆汁盐的降解产物可能导致了肿瘤的产生[42-43]。伤寒沙门菌能产生β-葡萄糖醛酸苷酶，其使结合毒素和胆汁酸发生早期解离。这些产物可能具有致癌作用[44-46]。根据Kinoshita等的研究，葡萄糖醛酸苷酶反应负责产生一种非常活跃的中间介质，这种介质具有结合DNA和潜在的致突变作用[47]。

4 展望

目前因为相关具体机制还没完全弄清楚，所以在伤寒沙门菌对胆囊癌的诊断及治疗方面还未见最新研究进展。如果能够确定慢性带菌状态与胆囊癌之间的具体关系，那么就能研究和开发出针对细菌的疫苗和敏感的检测项目。从临床药理学角度可以开发兼具抗炎、抗癌作用的新药物，甚至对不同个体提出个性化的治疗方案。对胆结石、胆囊炎、伤寒带菌状态等胆囊癌高危患者，或可早期行胆囊切除术以预防胆囊癌。

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（本文编辑：鲁翠涛）

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[通讯作者简介]胡志前，主任医师、教授，硕士，E-mail：huzq62@163.com。

作者简介][第一卢浩（1992-），男，江苏南通人，在读硕士。

[收稿日期]2015-12-03

[中图分类号]R735.8; R516.3

[文献标识码]A

doi:10.11952/j.issn.1007-1954.2016.02.028