血管内皮生长因子A在宫颈癌发病机制中的研究进展

王广娇，杨欣，郝敏

血管内皮生长因子A在宫颈癌发病机制中的研究进展

王广娇，杨欣，郝敏△

血管内皮生长因子A（VEGF-A）是促进血管形成的特异性调节因子。在宫颈病变及宫颈癌的恶性转化中，VEGF-A通过诱导肿瘤血管生成为肿瘤细胞提供营养物质和转移途径。在VEGF-A活化的血管生成通路中，各类关键分子参与宫颈癌的发生发展，其中人乳头瘤病毒（HPV）感染产生的E6、E7蛋白及激活免疫模式识别受体和调节细胞脂肪酸代谢的过氧化物酶增殖体激活受体（PPARs）等均参与VEGF-A上游信号通路的调控，而且多种微小RNA（miRNA）也参与VEGF-A转录后及下游信号通路的调控。VEGF-A与VEGF受体2（VEGFR-2）结合激活下游信号通路，通过促进内皮细胞增殖、存活、迁移和增加血管通透性等诱导宫颈癌血管生成。此外VEGF-A还能激活Delta样配体（DLL）/Notch信号通路，其在内皮细胞分化过程中发挥关键作用。综述VEGF-A的结构和功能及其相关的信号通路分子在宫颈癌发病机制及靶向治疗的研究，为明确宫颈癌的发病机制、寻找治疗靶点提供新思路。

血管内皮生长因子A；宫颈肿瘤；肿瘤治疗方案；血管生成抑制剂

宫颈癌（cervical cancer）是妇科最常见的恶性肿瘤之一，国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer，IARC）2012年公布的数据表明，全球每年新增宫颈癌病例约528 000例，死亡人数达267 000人。肿瘤新生血管（angiogenesis）是以现有血管为基础形成的新生毛细血管，为肿瘤细胞提供发生、生长必需的氧气和营养，并且为肿瘤细胞的转移提供途径，在宫颈癌病变发展过程中发挥重要作用。血管内皮生长因子家族（vascularendothelial growth factor family，VEGF family）能够促进血管新生，其中VEGF-A在血管生成中的功能最明确，占有最重要的地位。因此，研究VEGF-A表达调控及相关信号分子对明确宫颈癌的发病机制、寻找治疗靶点十分重要。

1 VEGF-A及其受体

VEGF-A是发现最早，功能最直接，促进血管新生作用最强的信号蛋白。VEGF-A发现于20世纪80年代，其基因位于染色体6p21，全长28 kb，编码VEGF-A的基因全长约14 kb，由8个外显子和7个内含子组成，非还原状态下分子质量约46 ku，还原状态下分子质量约23 ku。VEGF-A在体内是一种与类血小板衍生生长因子蛋白区域（platelet-derived growth factor-like domain）结构相似的二聚体的糖蛋白，拥有8个完全保守、相隔排列、以二硫键维持二聚体三维空间结构的半胱氨酸残基结构。因转录水平的剪切不同分为6种不同的单体，据氨基酸数目命名VEGF121，VEGF145，VEGF165，VEGF183，VEGF189，VEGF206，其中正常宫颈和宫颈癌组织中主要表达VEGF121［1］，VEGF165［2］。VEGF受体1（VEGFR-1）与VEGFR-2是VEGF-A的受体，是一种主要表达于血管内皮细胞的膜镶嵌蛋白。VEGFR-1、VEGFR-2与VEGF-A结合同时催化相应靶蛋白的酪氨酸残基磷酸化，使后者发生磷酸化激活，进而激活多条细胞内信号通路，导致血管内皮细胞发生增殖、分化、迁移等一系列重要反应。

2 VEGF-A在宫颈癌中的表达及功能

生理情况下，VEGF-A及其受体表达量很低，仅在血供丰富、代谢旺盛的组织中表达量较高，如增殖期子宫内膜、胚胎组织，血管内皮细胞等。VEGF-A及其受体也被发现存在于包括宫颈癌在内的多种肿瘤中。来源于肿瘤细胞和髓细胞或其他基质细胞的VEGF-A发挥旁分泌作用，促进肿瘤血管分支增多使其异常化，而来源于内皮细胞的VEGF-A，发挥自分泌作用，维持新生血管内环境稳态。VEGF-A与其受体结合后，激活下游信号通路，促进血管基底膜水解，血管内皮细胞的增殖迁移形成新生血管，同时原有的成熟血管的通透性增加，为血管新生提供所需原料，为内皮细胞、成纤维细胞植入提供必要基质环境，并且漏出的某些血浆蛋白还发挥着促进血管形成的作用。新生的肿瘤血管不仅为肿瘤组织提供生存生长必需的营养和氧气，也为肿瘤细胞的转移扩散提供了途径。Jach等［3］研究表明，在宫颈癌及癌前病变的宫颈组织中均能检测到VEGF-A基因和蛋白的表达，并且随着宫颈病变程度的升级，其表达量显著增加，而VEGF-A在正常宫颈上皮无表达。Hammes等［4］研究证明，当正常宫颈上皮VEGF-A合成与分泌增加时，可诱导宫颈上皮发生癌前病变甚至癌变，并使宫颈癌细胞数量逐渐增加。Chen等［5］在宫颈癌细胞的研究中发现，抑制VEGF-A和其受体的信号通路能够诱导肿瘤细胞的凋亡，使肿瘤血管生成受到抑制，肿瘤细胞的增殖也受到抑制。此外，VEGF-A在肿瘤患者体内还发挥免疫抑制作用［6］，使白细胞介素12（IL-12）分泌减少，抑制树突细胞成熟，自然杀伤（NK）细胞数量减少，调节性T细胞（Treg细胞）数量增加。由此可见，VEGF-A在促进肿瘤血管生成、肿瘤细胞发生、生长过程中发挥关键作用。

3 VEGF-A的表达调控与宫颈癌的发病机制

许多组织的环境因素，包括低氧，低pH值，激素（如孕酮，雌激素），生长因子［如内皮生长因子，转化生长因子β（TGF-β），成纤维细胞生长因子（FGF），血小板衍生生长因子（PDGF），胰岛素样生长因子1（IGF-1）］和细胞因子（如IL-1，IL-6），能够促进VEGF-A的表达。除了外源性原因，许多肿瘤导致的基因突变也是导致VEGF-A表达上调的原因，包括癌基因（如src，ras）和抑癌基因（如p53，p73）。近些年，VEGF-A在宫颈癌发病过程中的表达调控及与宫颈癌发病机制间的关系取得了新的研究进展。

3.1 人乳头瘤病毒（HPV）与VEGF-A宫颈癌主要生物学病因是高危型人乳头瘤病毒（high-risk HPV）感染。HPV的致病性主要和E6、E7癌蛋白相关，E6、E7蛋白分别使抑癌基因p53和pRb功能下降或失活，从而促进肿瘤细胞产生VEGF-A，激活血管新生。E6在p53信号通路中通过Sp-1反应元件特异性激活VEGF-A启动子，E7则通过AP-1反应元件激活VEGF-A启动子。另有一些研究表明HPV也许能够诱导缺氧诱导因子1α（hypoxia-inducible factor1 alpha，HIF-1α）依赖途径的血管生成，促进HPV感染细胞分泌VEGF-A。正常氧条件下，HIF-1α蛋白在脯氨酰羟化酶作用下发生羟化，在VHLE3泛素连接酶复合体的作用下很快发生降解。HPV16E7能竞争VHLE3复合体中VHL作用，抑制VHL发挥降解HIF-1α蛋白的作用，这一过程是E7上调下游基因核糖核酸还原酶小亚基M2（RRM2），并通过活性氧簇（ROS）-细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）-HIF-1α-VEGF-A信号通路诱导血管新生，促进宫颈上皮内瘤样病变（CIN）进展及宫颈癌的发生［7］。Li等［8］最新研究发现，HPV癌蛋白通过促进端粒酶逆转录酶和端粒酶活性增加使VEGF-A的表达增加，这可能是诱发宫颈癌发生和发展的关键机制。此外，有研究发现E5蛋白在参与调节炎症过程中激活VEGFR-2，并通过调节VEGF-A诱导血管生成［9］。

3.2 Toll样受体（TLRs）与VEGF-A近年来，宫颈癌发病的免疫机制越发引起人们的重视。TLRs不仅在免疫细胞有表达，在肿瘤细胞也有表达，且与VEGF-A关系紧密。TLRs是果蝇toll蛋白的同源物，通过产生内生性危险信号启动免疫反应，在早期固有反应中发挥重要作用，参与病毒核酸识别。Hasan等［10］研究发现，HPV16阳性宫颈癌细胞中TLR9的表达下降，抑制TLR9相关通路，降低了机体固有免疫识别清除HPV的能力，HPV持续感染促进肿瘤形成。Kumar等［11］研究显示，宫颈癌组织中TLR9表达减少，TLR8、TLR7、TLR9功能失活，不能识别相应配体，造成HPV逃避免疫监视。VEGF-A本质上是由肿瘤细胞和内皮细胞、巨噬细胞、成纤维细胞等骨髓来源细胞分泌的一种细胞因子，如上所述，在肿瘤患者体内发挥着一定的免疫功能。Zhang等［12］发现，VEGF-A是TLR8的下游信号分子，人宫颈癌组织和HeLa细胞中VEGF-A和TLR8mRNA表达水平增加，且TLR8与VEGF-A表达呈正相关，在TLR8兴奋剂CL075处理下，HeLa细胞的G2/（M+S）和VEGFmRNA表达量增加。HeLa细胞还表达TLR7，Li等［13］研究发现TLR7的配体Gardiquimod能够使VEGF mRNA的表达量达到原来2倍，并且Gardiquimod能够激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）/ ERK和磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）通路。但是，TLR7、TLR8与VEGF-A之间的信号分子尚不清楚，需要进一步研究。

3.3 过氧化物酶增殖体激活受体（PPARs）与VEGF-A PPARs是一种核类固醇激素受体家族中的配体激活受体，按功能不同可分为3个亚型：PPARα、PPARβ/δ和PPARγ，具有调节细胞增殖、分化、炎症、应激、代谢和能量平衡等多种功能。PPARβ的配体包括脂肪酸及衍生物和高效合成激动剂，现被认为在血管生成发展和VEGF的表达调节中也发挥重要作用。PPARβ及其配体能够调节血管内皮细胞中VEGF-A的表达，使肿瘤细胞中VEGF-A的表达量增加。研究发现，PPARβ激动剂L-165041可诱导HPV阳性的宫颈癌细胞中VEGF121、VEGF165和VEGF189的表达，并通过进一步激活p38丝裂原激活的蛋白激酶（p38MAPK）信号转导通路和mRNA稳定因子HuR对VEGF mRNA进行转录后的调控［14］。PPARγ在宫颈癌细胞中也呈过表达，通过MAPK（ERK1/2）激酶信号通路调控VEGF-A的表达［15］。在对宫颈癌细胞ME180的研究中，PPARγ抑制剂可增强细胞的凋亡、G2/M期阻滞、有丝分裂障碍，并能提高宫颈癌细胞对放疗的敏感性［16］。PPARα主要在细胞脂类代谢中发挥作用，如贝特类降脂药是一种PPARα的合成配体，现缺乏PPARα与VEGF在宫颈癌变血管新生中的作用的相关研究数据。

3.4 微小RNA（miRNA）与VEGF-A miRNA是真核生物中一类内源性具有调控功能的小片段非编码RNA，通过碱基互补配对识别靶mRNA并调节靶mRNA表达。miRNA是细胞增殖、浸润、迁移、代谢等生物过程的重要调节因子，miRNA在多个方面参与VEGF的调控，包括转录后调控、转录调控、VEGF上下游信号转导调控，但是在宫颈癌中miRNA参与的VEGF-A信号通路的研究尚不全面。VEGF-A是miR-203的靶基因之一，miR-203在转录后水平下调VEGF-AmRNA表达。在宫颈癌细胞中miR-203启动子区高甲基化，miR-203直接结合于VEGF-A 3’非翻译区，使VEGF-A在RNA和蛋白水平的表达均降低，而miR-203在宫颈癌中的表达较正常宫颈上皮显著降低［17］，因此可以认为宫颈癌中miR-203表达下降减弱了miR-203对VEGF-A的抑制作用，VEGF-A在宫颈癌中的表达增加，促进了宫颈癌病变的发生发展。此外，有研究发现，在前列腺癌、乳腺癌中miR-203通过调节VEGF-A表达来抑制上皮间质转化（epithelial to mesenchymal transition，EMT）［18］。EMT是上皮细胞实体瘤发生浸润转移的重要途径，已有报道发现结肠癌细胞发生EMT过程中VEGFA分泌增加［19］，推测宫颈癌的浸润和转移是由下调宫颈癌细胞系中的miR-203而使VEGF-A表达增加，促进宫颈上皮组织向间叶组织转化导致的，此猜想仍需进一步的实验证明。miR-196b表达下调也与宫颈癌的发生和进展密切相关。研究证实，转染miR-196b可使宫颈癌细胞增殖与迁移能力下降，体内实验发现肿瘤血管和癌细胞的增殖能力下降。How等［20］进一步研究发现，miR-196b参与了VEGFA上游信号通路的调控，miR-196b通过调节其靶基因HOXB7表达，进一步激活下游VEGF-A信号通路促进宫颈癌的发生，并且miR-196b表达下调与宫颈癌5年无病生存率降低有相关性。此外，有实验初步发现了miR-455在宫颈癌中表达下调与VEGF-A和微血管密度（MVD）的相关性，提示miR-455低表达可能通过VEGF-A信号通路促进宫颈癌内微血管形成。

3.5 Delta样配体4（DLL4）与VEGF-A DLL4/ Notch信号系统在血管内皮细胞分化过程中发挥重要作用的。DLL4是哺乳动物中Notch信号系统5个信号配体中唯一存在于内皮细胞表面的配体，DLL4/ Notch信号系统调控了内皮细胞分化为顶端细胞和茎细胞，促进血管芽形成。DLL4有利于顶端细胞增殖，缺乏DLL4诱导形成的新生血管缺乏有效的血流灌注［21］。DLL4是VEGF-A下游基因，VEGF-A激活VEGFR2后，尖端细胞中的DLL4表达增加，DLL4激活Notch同时使VEGFR-2下调，血管内皮细胞对VEGF-A血管出芽作用的敏感性下降但对其他生长因子作用较为敏感［如胎盘生长因子（PlGF）等］［22］。近年有研究报道，敲除DLL4可降低新生血管功能，表现为肿瘤血管密度增加但是血管灌注量明显下降［21］。Yang等［23］研究首次发现，宫颈癌组织中DLL4蛋白表达均较癌旁组织显著增加，DLL4蛋白表达量增加与宫颈癌高FIGO分期、淋巴血管间隙侵犯、盆腔淋巴结转移及复发相关，并且DLL4是宫颈癌盆腔淋巴结转移的独立影响因素。DLL4在卵巢癌、乳腺癌等其他肿瘤转移和预后中发挥关键作用已得到证实，Yang等［23］的研究发现了DLL4在宫颈癌盆腔淋巴结转移中发挥重要作用，说明DLL4高表达可能会导致早期宫颈癌不良预后和早期术后复发。由于目前缺乏预测早期宫颈癌淋巴转移的有效标志物，DLL4可能是个潜在标志物。DLL4/Notch是VEGF-A激活下游信号通路外的其他通路之一，目前DLL4/ Notch在宫颈癌中的研究较少，尚需要进一步研究确定DLL4/Notch在宫颈癌疾病进展过程中发挥的作用，揭示DLL4在宫颈癌进展、转移过程中的相关分子机制。

3.6 VEGF-A下游信号通路VEGF-A主要通过与血管内皮细胞表面的VEGFR-2结合激活下游信号通路促进血管新生。VEGF-A诱导VEGFR-2的二聚作用使其磷酸化激活，VEGFR-2的Tyr1175与磷脂酶Cγ（PLCγ）相互作用使其激活，依次激活蛋白激酶C（PKC）及下游级联反应；Raf-MEK-p42/ 44MAPK促进血管内皮细胞的增殖；VEGFR-2激活可诱导p38MAPK活化，使丝状肌动蛋白（F-Actin）聚合调节分子和热休克蛋白27（HSP27）发生磷酸化，引起肌动蛋白骨架重组，使得血管内皮细胞发生迁移，同时，VEGFR-2还可激活PI3K-Rac，使支架蛋白IQGAP1表达量增加促进内皮细胞迁移；VEGF-A与VEGFR-2结合后，PI3K发生磷酸化生成磷脂酰肌醇3磷酸（PIP3），进一步诱导蛋白激酶B（Akt/PKB）磷酸化而抑制了BAD和半胱氨酸天冬氨酸酶9（Caspase9）活性，发生内皮细胞的增生和移行，也可通过激活内皮型一氧化氮合酶（eNOS）产生一氧化氮（NO），提高血管的通透性；血管通透性的增强主要是通过VEGF-A与VEGFR-2结合后活化PLCγ，PIP2水解为三磷酸肌醇（IP3）和二脂酰甘油（DAG），IP3诱导细胞内Ca2+释放，促使前列腺素（PGs）生成。因而，VEGF-A与VEGFR-2结合激活的下游信号通路发挥了调控血管内皮细胞的增殖、迁移、存活，引起血管通透性改变等作用，促进新生血管生长为宫颈癌发生进展供应营养物质及排泄代谢物等。

4 VEGF-A作为宫颈癌治疗靶点

目前抗血管生成的分子靶向治疗受到极大关注和深入研究。多项研究认为VEGF家族及其相应受体可作为抗血管生成的靶向分子，Avastin（VEGF-A单克隆抗体，贝伐单抗），Macugen（VEGF-165反义核酸）已被美国食品药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准应用于转移性结直肠癌、转移性非鳞状细胞非小细胞肺癌、转移性乳腺癌、复发性多形性胶质母细胞瘤和转移性肾细胞癌临床治疗。在宫颈癌治疗的研究中，贝伐单抗对VEGF-A所有亚型均有高度特异性的亲和力，具有中和VEGF-A活性的作用，因此，贝伐单抗能够抑制血管内皮细胞的增殖和血管形成。贝伐单抗是第1种被发现能提高妇科肿瘤总生存期（overall survival，OS）的靶向治疗药物［24］。在早期临床试验中，单独应用抗血管靶向治疗表现出较弱的抗肿瘤效应，然而与化疗联合后，抗血管靶向治疗与化疗的局限性均被克服［25］。因此两种疗法联合成为了当今癌症研究的热点。化疗联合贝伐单抗使复发性宫颈癌患者提高了近4个月的中位OS［26］，具有重大临床意义。辐射可以诱导VEGF-A表达量增加［27］，因此，抗VEGF-A疗法也许在提高放疗疗效方面也发挥着重要作用，但目前对抗VEGF-A疗法是否能提高肿瘤放疗敏感性的研究较少，结论尚不明确。抗VEGF-A疗法在宫颈癌治疗中的有效性进一步说明VEGF-A在宫颈癌发病和进展中发挥关键作用，进一步研究宫颈癌中VEGF-A信号通路及相关信号分子对宫颈癌发病机制和临床治疗意义重大。

5 展望

VEGF-A在肿瘤血管新生过程中发挥着不可或缺的作用，在肿瘤的发生、发展、侵袭、转移过程中扮演重要角色，目前对VEGF-A在宫颈癌发病过程中的作用机制的相关研究较少，研究参与VEGF-A活化的血管生成通路中的各类关键分子，一方面有利于进一步揭开宫颈癌的发病机制，细化抗VEGF-A疗法的适用患者和临床应用；另一方面有助于发现宫颈癌治疗新靶点或与贝伐单抗、Macugen等抗血管药物联合应用治疗宫颈癌的有效药物。这将为晚期宫颈癌和复发性宫颈癌患者的治疗提供新思路，提高宫颈癌患者的生存期和生存质量。此外，VEGFA在CIN中的研究尚少，若能发现VEGF-A在宫颈癌前病变发生发展中的作用，将对宫颈癌的预防和治疗更有意义。

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Research Progressof Vascular EndothelialGrowth Factor-A in the Pathogenesisof CervicalCancer

WANGGuang-jiao，

YANGXin，HAOMin.The Second HospitalofShanxiMedicalUniversity，Taiyuan 030001，China

HAOMin，E-mail：2yuanhaomin@163.com

Vascularendothelialgrowth factor-A（VEGF-A）isa specific regulatorofangiogenesis.In the transition from cervical lesions to cervical cancer，VEGF-A provides tumor cellswith nutrientsand transfer pathwaysby inducing angiogenesis. A variety of molecules that play a crucial role in VEGF-A activated angiogenesis signaling pathways participate in the development of cervical cancer.E6，E7 proteins and immune Toll-like receptors induced by HPV infection and peroxisome proliferator-activated receptors（PPARs）thathave been reported to regulate the cellular fatty acidmetabolism participate in the regulation of VEGF-A upstream signaling pathway.A variety ofmicoRNAsare also involved in the regulation of VEGF-A posttranscription and downstream signaling pathways，then induces angiogenesis in cervical cancer by promoting endothelial cell proliferation，survival，migration，and increasing vascular permeability.In addition，VEGF-A also can activate the DLL/Notch signaling pathway，which plays a key role in the process of endothelial cell differentiation.This article will do a review in the structure and function of VEGF-A and its related signal pathways in the pathogenesis of cervical carcinoma and targeted therapy，whichmay provide new ideas foranalysing the pathogenesisofcervicalcancerand searching for its therapeutic targets.

Vascular endothelial growth factor A；Uterine cervical neoplasms；Antineoplastic protocols；Angiogenesis inhibitors（J IntObstetGynecol，2016，43：519-523）

2016-01-29）

［本文编辑王琳］

国家卫生和计划生育委员会2014年度公益性卫生行业科研专项项目（201402010）

030001太原，山西医科大学第二医院

郝敏，E-mail：2yuanhaomin@163.com

△审校者