丙戊酸钠缓释片和丙戊酸半钠缓释片致女性月经紊乱6例研究

杜爱华 杨漫 张娅喃 孟令杰 徐娟 郭威早 刘会臣

丙戊酸钠缓释片和丙戊酸半钠缓释片致女性月经紊乱6例研究

杜爱华 杨漫 张娅喃 孟令杰 徐娟 郭威早 刘会臣

目的 健康受试者空腹口服丙戊酸半钠缓释片与丙戊酸钠缓释片后，测定血浆中丙戊酸的浓度，比较空腹口服丙戊酸半钠缓释片与丙戊酸钠缓释片的药代动力学。方法 采用DAS 2.1.1软件随机，依据受试者入组顺序将受试者随机分组，进行3周期自身交叉试验；分别于3个周期空腹口服丙戊酸半钠缓释片、空腹口服丙戊酸钠缓释片、餐后口服丙戊酸半钠缓释片各1次，清洗期为1周。结果 6例女性受试者间断口服丙戊酸钠缓释片或丙戊酸半钠缓释片1～3次，有5例出现月经紊乱。结论 女性癫痫患者开始和短期口服丙戊酸钠缓释片或丙戊酸半钠缓释片对月经周期影响值得临床关注。

丙戊酸钠缓释片；丙戊酸半钠缓释片；女性；月经紊乱

丙戊酸钠缓释片和丙戊酸半钠缓释片常用于癫痫和双极情感障碍症的治疗，以及偏头痛的预防[1]。丙戊酸半钠是由1∶1摩尔比例的丙戊酸钠和丙戊酸组成的稳定配位复合物，口服后在胃肠道中会很快溶解为丙戊酸，并以丙戊酸形式吸收入血。丙戊酸几乎完全经由肝脏代谢，主要代谢途径包括与葡萄糖醛酸结合及线粒体β-氧化途径，可转化为多种代谢产物，至少已鉴定出11种代谢产物，但其血浆浓度均很低，没有临床意义[2]。约30%～50%的丙戊酸经肾脏在尿液中以葡萄糖醛酸结合物排泄，少量随粪便排出及经肺呼出，能通过胎盘，可分泌入乳汁。口服单剂量250～1000 mg后丙戊酸平均最终半衰期约为9～16 h。已有试验结果表明，在相同剂量下，丙戊酸钠缓释片与丙戊酸半钠缓释片具有相似的药代动力学，即体内药物暴露基本相同[3-4]。

1 资料与方法

1.1 一般资料 航天中心医院临床药理室2013年9月开展了一项健康志愿者空腹和餐后单次口服丙戊酸半钠缓释片的药代动力学试验。6例女性健康受试者，平均年龄（29±7）岁，平均身高（161.00±0.06）cm，平均体质量（57.8±6.0）kg；入选此药物临床试验的标准为：（1）签署知情同意书；（2）男、女各半，女性有避孕措施，并且未服用避孕药物；（3）18～45岁；（4）体质量指数（BMI）在19～24 kg/m2范围内，且体质量不低于50 kg；（5）体格检查（含指鼻试验和双手轮替试验）、生命体征检查、实验室检查（血常规、凝血功能、尿常规、肝功能、肾功能、血糖、电解质、女性尿妊娠试验）、12导联心电图检查、胸部X线检查结果正常或异常但无临床意义；（6）乙型肝炎表面抗原、丙肝抗体、梅毒螺旋体抗体检查结果正常，艾滋病抗体检查结果呈阴性。排除标准（符合以下任何一项即被排除）：（1）过敏体质或有药物过敏史；（2）因神经、精神疾病或语言障碍等不能与医护交流或合作；（3）有任何可能影响试验安全性和药物体内过程的疾病史，特别是有肝病史；（4）目前患有任何不稳定或复发性疾病，或影响药物体内过程的疾病；（5）过去2年中有药物依赖史；（6）嗜烟（每天吸烟达10支或以上）；（7）嗜酒（每天饮酒达40 g或以上）或在用药前48 h内饮酒；（8）试验前14 d内用过任何药物；（9）试验前90 d内参加过其它药物临床试验；（10）试验前90 d内曾有过失血或献血达200 mL及以上；（11）有晕针或晕血史；（12）研究者认为不适宜参加本试验。

1.2 试验用药及给药方案 采用DAS 2.1.1软件随机，依据受试者入组顺序将受试者随机分组，进行3周期自身交叉试验；分别于3个周期空腹口服丙戊酸半钠缓释片、空腹口服丙戊酸钠缓释片、餐后口服丙戊酸半钠缓释片各1次，清洗期为1周。

受试者于每周期试验的前1天入住药物临床试验病房，统一生活管理，禁止统一饮食以外的任何食物和饮料。受试者于每周期试验的前1天18:00左右进食晚餐，其后禁食不禁水。试验第1天、第8天、第15天7:30（给药前30 min）左右，餐后口服丙戊酸半钠缓释片组受试者进食高脂、高热量餐，30 min内吃完。8:00左右，由研究人员发放试验药品或对照药品，受试者空腹口服丙戊酸半钠缓释片或空腹口服丙戊酸钠缓释片或餐后口服丙戊酸半钠缓释片，用200 mL温开水送服。受试者用药前、后2 h内禁止自由饮水，用药后保持上身直立状态2 h，其后可自由饮水，4 h后进食午餐，10 h后进食晚餐。试验过程中，受试者禁用其他药物或含咖啡因、酒精、葡萄柚成分的食物、饮料，禁止吸烟，按时休息，避免长时间卧床、剧烈活动。

2 结果

第1名受试者，女，25岁，未婚，未孕；既往月经规律，经量中等，持续3～4 d。试验第11天（第2次用药后第4天）未按时月经来潮，试验第21天（第3次给药后第6天）月经来潮，此次月经周期延长28 d。试验结束后第1次月经，经期持续5 d，月经周期33 d，恢复正常。

第2名受试者，女，29岁，已婚，孕3产2；既往月经规律，经量中等，持续4～5 d。试验第18天（第3次用药后第3天）按时月经来潮，但经量明显减少、持续仅1 d。试验结束后第1次月经，经期持续4 d，经量中等，恢复正常。

第3名受试者，女，25岁，已婚，孕3产2；既往月经规律，经量中等，持续5～6 d。试验第15天（第3次用药当日）按时月经来潮，但经量明显减少。试验结束后第1次月经，经量中等，经期持续6 d，恢复正常。

第4名受试者，女，36岁，已婚，孕1产1；既往月经规律，经量中等，经期持续4～5 d。试验第10天（第2次用药后第2天）按时月经来潮，但经量明显减少、经期持续仅1 d。试验结束后第2次月经，经量中等，经期持续4 d，恢复正常。

第5名受试者，女，40岁，已婚，孕1产1；既往月经规律，经量中等，经期持续6～7 d。试验第7天（第1次用药后第6天）按时月经来潮，但经量明显减少、经期持续时间仅3 d。试验结束后第1次月经，经量中等，经期持续时间6 d，恢复正常。

3 讨论

丙戊酸钠作为传统的抗癫痫药物，主要通过降低γ－氨基丁酸（GABA）的水平，并通过增强突触前、突触后GABA的传递，抑制GABA转氨酶活性，且能影响Na+、Ca2+通道，以降低神经元持续性发放，进而产生对丘脑皮质环路的多重抑制作用，达到抗癫痫的作用。

本试验共6例女性间断口服丙戊酸钠缓释片或丙戊酸半钠缓释片1～3次，5例出现月经紊乱，发生率高，主要表现为月经量减少、月经期缩短、月经周期延长，停药后第1～2个月经即恢复正常；至今未见类似文献报道。曾有文献报道，在癫痫临床治疗观察中发现，对于育龄期女性癫痫患者而言，长期口服抗癫痫药物可能对其生殖相关激素产生不良的影响[5]。25例青春期和育龄期女性癫痫患者口服丙戊酸镁缓释片12个月后，17例患者月经周期不同程度地延长3～4 d，1例3个月未来月经，认为是长期用药引起的月经紊乱[6]。部分育龄期女性在长时间服用抗癫痫药物后出现了多囊卵巢、高雄激素血症和月经异常等疾病，而这些疾病本身与女性癫痫患者生殖激素内分泌异常存在一定关系[7]。但无文献报道短期间断服用丙戊酸钠缓释片或丙戊酸半钠缓释片而引起女性月经紊乱的病例。

丙戊酸钠缓释片或丙戊酸半钠缓释片对女性月经周期影响的临床意义有待进步探讨。相应适应证的女性患者开始和短期口服丙戊酸钠缓释片或丙戊酸半钠缓释片对月经周期影响值得临床关注。

[1] 肖卫东，张鸿燕，陈振华，等.丙戊酸钠缓释片治疗双向障碍Ⅰ型躁狂发作的随机双盲对照多中心临床研究[J].中国临床药理学杂志，2007，23(4)：247-250.

[2] 刘治芳，郭歆，余鹏，等.丙戊酸半钠肠溶片人体药动学研究[J].中国临床药理学与治疗学，2014，19（5）：567-573.

[3] Tumay Y，Altun Y，Ekmekci K，et al.The effects of levetiracetam, carbamazepine,and sodium valproate on p 100 and p 300 in epileptic patients[J].Clin Neuropharmacol，2013，36（2）：55-58.

[4] SmithLA.Valproate for the treatment of acute bipolar depression: Systematic review and meta-analysis[J].Journal of Affective Disorders，2010，122（1-2）：1-9.

[5] 向莉，丁俊青，黄希顺.丙戊酸镁对女性癫痫患者生殖内分泌的影响[J].中华医学杂志，2011，91（29）:2065-2067.

[6] 鲁丛霞，马琪林.抗癫痫药对育龄期女性癫痫患者生殖相关激素的影响[J].临床药物治疗杂志，2010，8(4):23-24.

[7] 刘燕，任惠.抗癫痫药物对女性癫痫患者内分泌激素的影响[J].国际神经病学神经外科学杂志，2013，40(4):323-324.

Objective Healthy subjects respectively fasting and postprandial oral divalproex sodium sustained-release tablets and determination of the concentration of valproic acid in plasma and fasting serum to medicine and food to pharmacokinetics of divalproex sodium sustained-release tablets medicine. Methods Using das 2.1.1 software randomly, according to the subjects in order group subjects were randomly divided into two groups, were 3 cycle crossover trial, respectively in the three cycles of fasting oral valproic acid semi sodium sustained-release tablets, fasting oral sustained-release sodium valproate tablets, postprandial oral divalproex sodium sustained-release tablets 1 times each, wash out period for 1 week. Results 6 cases of female subjects discontinuous semi sodium oral sustained-release sodium valproate tablets or valproate sustained-release tablets 1-3 times, 5 cases of menstrual disorders. Conclusion Women with epilepsy and short-term oral sustained-release sodium valproate tablets or valproic acid semi sodium sustained-release tablets on the menstrual cycle effect is worthy of attention.

Sodium valproate; Valproate semi-sodium delayed-release tablets; Female; Menstrual disorders

10.3969/j.issn.1009-4393.2016.17.023

北京 100049 航天中心医院 （杜爱华 杨漫 张娅喃 孟令杰 徐娟 郭威早 刘会臣）

刘会臣 E-mail: huichenliu@163.com