人参皂苷与环糊精包合物的研究进展

李志文，盘振杰，张钊华，肖佩琳，沈长磊，赵　焱

(云南师范大学 化学化工学院，云南 昆明 650500)



人参皂苷与环糊精包合物的研究进展

李志文，盘振杰，张钊华，肖佩琳，沈长磊，赵焱*

(云南师范大学 化学化工学院，云南 昆明 650500)

摘要：人参皂苷是从人参、西洋参和三七中提取的主要活性成分，其药效价值相当高，但因其在水中几乎不溶，生物利用度极低,因此极大的限制了其在临床上的应用. 环糊精具有独特的性质，其“腔内疏水、腔外亲水”，可以选择性的包合人参皂苷等客体分子. 环糊精与人参皂苷形成包合物后可以改变客体分子的某些物理化学性能，如水溶性、稳定性以及光学性质等，以此来提高其生物利用度.

关键词：人参皂苷；环糊精；包合物

人参皂苷是人参、三七和西洋参中主要的生物活性成分，属于三萜皂苷类化合物. 根据皂苷元的不同，人参皂苷可以分为原人参二醇类皂苷、原人参三醇类皂苷和齐墩果酸类皂苷[1]. 迄今为止，已从人参中分离提取了50多种人参皂苷，从西洋参中分离提取了60多种人参皂苷[2]，从三七中分离提取了20多种人参皂苷[3]. 人参皂苷的药效学作用及药理机制已被广泛研究，结果表明人参皂苷具有增强免疫力[4]、提高记忆力[5]、促进代谢、调节内分泌[6]、改善心血管[7]、抗衰老、抗疲劳和抗肿瘤[8]等功能. 但人参皂苷的水溶性较差，生物利用度较低，因此如何提高其水溶性已成为研究的热点之一. 环糊精及其衍生物独特的分子结构和两亲性能，能够与药物包合，包合后对药物具有增溶作用，因此可以广泛应用于食品、制药、化妆品、纺织、纳米涂料、分子识别等领域. 近年来，随着环糊精与人参皂苷包合物制备技术的日益成熟，人们对人参皂苷与环糊精包合物的制备研究取得了很大的进展，这将更大发挥人参皂苷的药用功效. 以下主要介绍人参皂苷Rg1、Rg2、Rg3、Rh2以及Rd与环糊精包合物的研究结果.

1人参皂苷Rg1与环糊精包合物的研究

人参皂苷Rg1属于人参三醇类皂苷，具有显著而广泛的药理活性，人参皂苷Rg1对改善记忆、抗炎、抗肿瘤、免疫功能有很大的作用[9]，有助于改善脑缺血、乙醇和β-淀粉样肽等引起的学习记忆功能损伤[10-12]. 但人参皂苷Rg1在水中的溶解度比较低，溶解度为19.16 g/L，在很大程度上限制了其临床应用. 此外，肠道细菌所产生的酶很容易分解人参皂苷Rg1，并且人参皂苷Rg1在血液中消除较快，口服生物利用度仅为1%～20%，因此口服不是其最适宜的给药途径[13]. 缪菊连[14]等将羟丙基-β-环糊精配成一定浓度的水溶液，在适当的温度下，加入过量的人参皂苷Rg1，混合搅拌一定时间，干燥后得包合物. 当人参皂苷Rg1与羟丙基-β-环糊精制备成包合物后，其溶解度增加到353.20 g/L，溶解度增加约18倍. 羟丙基-β-环糊精是环糊精的衍生物，与环糊精相比，它具有水溶性好、安全无毒、产生的不良反应小等优点，因此可用作注射用辅料[15]. 郭少三等[16]研究人参皂苷Rg1在助溶剂丙二醇与乙醇混合溶液中的溶解度为82. 23 g/L，其溶解度比其羟丙基-β-环糊精的包合物的数据低很多，羟丙基-β-环糊精对人参皂苷Rg1的溶解度有很大的提高，这为人参皂苷Rg1的进一步研发奠定了一定的理论基础.

2人参皂苷Rg2与环糊精包合物的研究

人参皂苷Rg2是人参三醇类化合物，对急性心源性休克有保护作用，具有抗休克、抗心衰、抗凝血、抗血栓等作用. 主要表现在强壮心肌，增强心肌收缩力，减慢心率，扩张血管，增加心血输出量和提高冠脉流量，能快速改善心肌缺血和缺氧，具有显著增强心功能的作用[17]. 但因其在水中溶解度极低，难以被生物体加以利用. 在一定温度的羟丙基-β-环糊精水溶液中，缓慢加入纯度较高的人参皂苷Rg2干粉或用溶媒溶解后的人参皂苷Rg2溶液，搅拌，包合即获得液态包合物，干燥得包合物. 研究表明人参皂苷Rg2环糊精包合物可以显著改善高分子右旋糖苷所致大鼠肠系膜、软脑膜微循环障碍，同时对肾上腺素所致障碍和正常小鼠耳廓微循环有明显的改善作用. 这为以后治疗心、脑或全身微循环障碍性等疾病和研发治疗微循环障碍性疾病的新药剂提供药理学依据，并为临床用药方面提供现代的科学理论基础[18]. 此外，人参皂苷Rg2环糊精包合物对改善心肌缺血所引起的血流动力学的异常有良好的治疗意义，这将为人参皂苷Rg2新药剂的开发研究提供药理学依据. 人参皂苷Rg2羟丙基环糊精对正常犬的血流动力学有显著的改善作用，特别对心肌流量、冠脉流量、心输出量作用更为显著[19]. 经研究表明人参皂苷Rg2经羟丙基环糊精包合后，不影响其药效.

3人参皂苷Rg3与环糊精包合物的研究

人参皂苷Rg3是从天然药物人参和西洋参中分离提取的一种四环三萜皂苷，属于原人参二醇型，人参皂苷Rg3具有显著的抑制肿瘤生长以及转移的作用. 根据人参皂苷Rg3的人体药动学研究得出本药剂口服吸收很快,消除也较快,但其血药浓度极低,是一级动力学吸收、消除过程[20]. 它在水中几乎不溶,生物利用度很低,难以达到预期的治疗效果,因此限制了它的新剂型的设计. 研究表明人参皂苷Rg3与羟丙基-β-环糊精能够形成较为稳定的可溶性包合物，并证明其包合物质的量比为1∶1. 经鉴定人参皂苷Rg3的苷元部分很可能是嵌入羟丙基-β-环糊精分子的疏水性空腔中,其两个葡萄糖裸露在环糊精空腔外，因而增加了它的溶解度. 实验研究表明选择适宜的温度将有利于包合物的形成，将其制备成包合物后,其溶解度增加到5 g/L[21]. 但是由于羟丙基-β-环糊精对药物分子的包合效率并不高,即使是使用大量羟丙基-β-环糊精也只能包合少量药物，因此提高包合效率是需要进一步解决的问题.

4人参皂苷Rh2与环糊精包合物的研究

人参皂苷Rh2是人参二醇类皂苷,能够诱导肿瘤细胞逆转和凋亡,在一定程度上具有体内抑制瘤活性和免疫增强的作用. 虽然目前国外已有人参皂苷Rh2的胶囊上市，但人参皂苷Rh2的分子中只有一个葡萄糖,在水中几乎不溶，以传统的方式口服给药,其生物利用度低[22]. 张蓓等[23]将适量的人参皂苷Rh2与羟丙基-β-环糊精分别放置烧杯中,加入无水乙醇使人参皂苷Rh2溶解，在60 ℃磁力搅拌条件下逐滴加到羟丙基-β-环糊精水溶液中，继续搅拌1～2 h，室温下搅拌1 h，冷冻干燥后得白色粉末，即制备成人参皂苷Rh2/HP-β-CD的包合物. 研究表明人参皂苷Rh2的溶解度随着羟丙基-β-环糊精溶液质量浓度的增加而呈线性增加. 另外,在未包合前,人参皂苷Rh2在水中的溶解度很低,仅为93 mg/L,而将其制成羟丙基-β-环糊精包合物后,溶解度增加近80倍，达到7.5 g /L，大大增加了其溶解度. 同时，选择合适的包合温度将有利于包合物的形成.

5人参皂苷Rd与环糊精包合物的研究

人参皂苷Rd是从人参和三七中提取分离出来的人参二醇三萜皂苷类单体，它对心脑血管系统、中枢神经系统等具有独特的保护作用[24]. 但由于它在水中的溶解度小、生物利用度很低，在一定程度上影响了人参皂苷Rd在临床上的应用[25]. 郝秀华等[26]取适量羟丙基-β-环糊精于三颈瓶中，加入蒸馏水溶解，置于60 ℃水浴中，通入N2保护，按等物质的量比来称取人参皂苷Rd，用无水乙醇溶解，在不断搅拌的条件下逐滴加入到羟丙基-β-环糊精水溶液中，反应约为5 h. 冷却至室温后继续搅拌反应3 h，旋蒸除去溶剂，用蒸馏水洗涤残留物，所得滤液经冷冻干燥后，得到的白色粉末即为人参皂苷Rd/HP-β-CD包合物. 研究测定人参皂苷Rd在25 ℃时溶解度为0.165 g/L，37 ℃时溶解度为0.292 g/L，而包合物25 ℃的溶解度为4.01 g/L，增大了24.3倍，37 ℃的溶解度为63.97 g/L，增大了219倍，大大增加了人参皂苷Rd在水中的溶解度. 这对于人参皂苷Rd制成注射和口服等药剂，在临床上具有重要的应用价值.

6总结

关于以上几种人参皂苷与环糊精包合物的制备技术和包合物的研究，在一定程度上说明了包合物的作用机制，为有效地提高人参皂苷的药用价值和人参皂苷新型药剂的研发奠定了一定的基础. 总之，通过与环糊精形成包合物后，大大的增加了人参皂苷药物的水溶性，同时不影响药物的药效，极大的提高了人参皂苷的生物利用度. 包合物能否自动化生产制约其应用，引入其他领域的新设备已日益重要. 随着新技术、新方法、新设备等的引入，包合物的制备技术的日趋完善，人参皂苷的生物利用度将更大程度的提高.

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[责任编辑：任铁钢]

收稿日期：2016-02-26.

基金项目：国家自然科学基金项目(21062030, 21362046).

作者简介：李志文(1990-), 男, 硕士生， 研究方向为超分子化学. *通讯联系人, E-mail： zhaooyann@163.com.

中图分类号：O629

文献标志码：A

文章编号：1008-1011(2016)03-0391-04

Progress of ginsenosides and cyclodextrin inclusion complexes

LI Zhiwen， PAN Zhenjie， ZHANG Zhaohua， XIAO Peilin， SHEN Changlei， ZHAO Yan*

(CollegeofChemistryandChemicalEngineering,YunnanNormalUniversity,Kunming650500,Yunnan,China)

Abstract:Ginsenoside is the main active ingredient extracted from ginseng, American ginseng and pseudo-ginseng, and its medicinal value is very high. For its almost insoluble in water and extremely low bioavailability, it greatly limits the application value in clinic. Owing to hydrophobic cavity and external cavity hydrophilic, cyclodextrin can be selectively inclusion ginsenoside and some guest molecules. The formation of inclusion complex can change some of the physical and chemical properties of guest molecules, such as solubility, stability, and optical properties, which can improve its bioavailability.

Keywords:ginsenosides; cyclodextrin; inclusion complexs