肿瘤治疗的时间极限△

张百红　岳红云

兰州军区兰州总医院肿瘤科，兰州　730050

肿瘤治疗的时间极限△

张百红#岳红云

兰州军区兰州总医院肿瘤科，兰州730050

随着肿瘤进入精准治疗时代，肿瘤患者的生存时间越来越长。肿瘤治疗可以带来生存时间的延长，这种延长可能有三个极限：治疗生存时间、自然寿命和超自然寿命。如何突破肿瘤治疗的极限将是未来肿瘤研究的方向。

肿瘤；生存时间；治疗；极限

肿瘤在大多数国家发生率呈上升趋势，因此仍是公众健康的主要威胁［1］。归根到底，人类的终极问题可归结为两个：一切如何开始？又将如何结束？肿瘤亦然。随着肿瘤进入精准治疗时代，肿瘤患者的生存时间越来越长，肿瘤治疗是否有生存时间的极限？笔者相信，肿瘤治疗的极限包括三个层次：治疗生存时间、自然寿命和超自然寿命。

1　治疗生存时间

随着肿瘤早期诊断和治疗模式的进步，肿瘤患者的生存时间正逐步增长。治疗后生存时间可能是肿瘤治疗的第一极限。研究发现，大多数发达国家结直肠癌和乳腺癌患者的5年生存率呈现稳步上升趋势。来自22个国家2005—2009年确诊的结直肠癌患者5年生存率达到60％以上；17个国家乳腺癌患者5年生存率达85％以上。全球生存率趋势调查比较提示存在较大的区域差距，获得早期诊断和最佳治疗资源可能是其中的原因［2］。在过去20年里，转移性结直肠癌的生存期显著延长，这受益于化疗、局部治疗和支持治疗的改进［3］。晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的治疗经历了从最佳支持治疗下的生存期2～4个月到含铂方案中位整体生存期（overall survival，OS）8～10个月的历程。直到2009年，研究者开始区分肿瘤组织学类型，才使含铂两药方案的中位OS达12个月以上。进入肿瘤精准治疗时代，NSCLC患者获得更多的生存受益。

未来肿瘤治疗第一极限的突破可能更多依赖于精准医学。基因学和分子生物学的进步已经鉴定了多种蛋白在肿瘤细胞中的突变表达，这些蛋白成为治疗肿瘤的靶标。因为这些蛋白在肿瘤细胞中过表达或失调，因此猜测他们的抑制剂可精确打击肿瘤细胞而对正常细胞几乎无毒性，故产生了肿瘤精准治疗［4］。

2　自然寿命

如果最终肿瘤得到治愈，那么人类自然寿命无疑是肿瘤治疗的第二极限。许多肿瘤正在治愈的道路上，例如，转移性黑色素瘤的10年生存率不超过10％，然而免疫治疗和靶向BRAF治疗的成功使恶性黑色素瘤的治愈成为可能［5］。

要想治愈肿瘤，必须要理解肿瘤如何开始。传统观念认为，肿瘤是基因累积突变的结果。Rozhok和DeGregori［6］认为肿瘤是进化产物，当老龄、吸烟、遗传或其他因素改变了组织微环境，突变的肿瘤细胞更能适应这种变化的生态系统而存活。然而一个正常细胞通过多少次突变才能发展为进展期肿瘤？Tomasetti等［7］通过全基因组测序研究相同肿瘤类型不同患者群的随机突变率，发现仅仅需要3次驱动基因的突变就能形成肺癌和结直肠癌。如果肿瘤是随机突变引起的，那么体型大、寿命长的动物应该面临着更大的风险，然而体型和患肿瘤风险并无相关性，这就是肿瘤的Peto悖论。Maciak和Michalak［8］认为，越大的组织器官可能有更大和更缓慢的分裂细胞，同时能量代谢较低，因此肿瘤风险降低。每一组织的肿瘤发生率为0.3％～1.3％，肿瘤发生不仅依赖于干细胞分裂，更多联系着组织部位［9］。干细胞分裂次数差异可以解释不同组织的癌症发病率。Tomasetti和Vogelstein［10］认为，组织中干细胞分裂次数和癌症发病率呈正相关（相关系数为0.804），有65％的癌症可以用干细胞分裂次数解释。这意味着，DNA复制中的随机突变，或者说“坏运气”，似乎是人类癌症产生的主要原因。随机突变意味着肿瘤发生的偶然性，这意味着，调变和控制随机突变的肿瘤获得自然寿命并不是遥不可及的极限。

3　超自然寿命

肿瘤并不意味着死亡，失控的复制也可理解为机体抵抗衰老的一种方式［11］。如果能够将肿瘤的无限复制能力向可控的方向引导，或许能突破人类寿命的极限。衰老是生理完整性进行性丢失并导致功能损伤和逐渐死亡的过程，衰老的特征包括：基因组不稳定、端粒缩短、表观遗传改变、蛋白稳态丧失、营养敏感性失调、线粒体功能异常、细胞老化、干细胞枯竭和细胞内信号改变。虽然细胞衰老被认为是细胞终末命运，但在一小部分多倍体肿瘤细胞经DNA损伤后仍可以逆转，即逆转的多倍性联系着诱导干细胞表型。在细胞毒性药物打击后的存活细胞中，可以看到老化和自噬细胞通过去多倍性重新获得自我更新潜能，这提示肿瘤细胞获得永生的三步骤：老化、多倍性和自我更新［12］。新近发现，细胞老化与多种复杂的生物学行为相关，包括进化、组织修复、衰老和年龄相关紊乱等。细胞老化并不是稳定的终点，而是在最初的生长阻滞后还呈现多样的细胞状态［13］。

恒久生命与导致人死亡的衰老过程看起来似乎是相对立的，但令人吃惊的是，癌细胞和衰老过程的生物学基础却是相合的。线粒体代谢似乎可以对这两个问题进行合理解释。肿瘤细胞的线粒体功能异常与衰老过程线粒体功能下降相一致［14］。调节线粒体功能以期抗肿瘤的同时也可能抵抗衰老。研究发现，雷帕霉素及其衍生物有抗衰老作用，同时可以抗肿瘤，因此用于肿瘤治疗［15］。另外，肿瘤细胞的变异似乎并不是随机的，而是呈现维持细胞存活的趋向。因此，未来的抗肿瘤治疗可能获得超过自然寿命的第三极限。

4　小结

肿瘤患者有三个重要的生存时间，即自然死亡时间、诊断肿瘤的自然死亡时间和治疗肿瘤后的生存时间，而治疗后的生存时间可能有三个极限：治疗生存时间、自然寿命和超自然寿命。肿瘤患者较过去接受更多治疗并获得更长的生存时间，由可能死亡到存活的转变使肿瘤患者更多关注精神心理影响和生活质量，而非寿命。肿瘤治疗团队，包括肿瘤科医生、护士、社工和其他人员常常治疗躯体和临床症状，而忽视了精神医生的作用。精神治疗、精神药物、认知、行为干预及支持治疗也贯穿肿瘤治疗过程和肿瘤终末患者［16］。这无疑会提高肿瘤患者的生存时间。一些新的肿瘤评价指标，如OS、治愈率和OS率可能更好地评价肿瘤疗效［17］。突破肿瘤治疗的极限似乎并不是梦，这需要每个肿瘤研究者的努力和思考。

［1］Global Burden of Disease Cancer Collaboration，Fitzmaurice C，Dicker D，et al.The Global Burden of Cancer 2013 ［J］.JAMAOncol，2015，1（4）：505-527.

［2］Allemani C，Weir HK，Carreira H，et al.Global surveillance of cancer survival 1995—2009：analysis of individual data for 25，676，887 patients from 279 population-based registries in 67 countries（CONCORD-2）［J］.Lancet，2015，385 （9972）：977-1010.

［3］Jawed I，Wilkerson J，Prasad V，et al.Colorectal cancer survival gains and novel treatment regimens：a systematic review and analysis［J］.JAMAOncol，2015，1（6）：787-795.

［4］Dy GK，Adjei AA.Understanding，recognizing，and managing toxicities of targeted anticancer therapies［J］.CA Cancer J Clin，2013，63（4）：249-279.

［5］Bhatia S，Tykodi SS，Lee SM，et al.Systemic therapy of metastatic melanoma：on the road to cure［J］.Oncology （Williston Park），2015，29（2）：126-135.

［6］Rozhok AI，DeGregori J.Toward an evolutionary model of cancer：considering the mechanisms that govern the fate of somatic mutations［J］.Proc Natl Acad Sci U S A，2015，112 （29）：8914-8921.

［7］Tomasetti C，Marchionni L，Nowak MA，et al.Only three driver gene mutations are required for the development of lung and colorectal cancers［J］.Proc Natl Acad Sci U S A，2015，112（1）：118-123.

［8］Maciak S，Michalak P.Cell size and cancer：a new solution to Peto’s paradox？［J］.Evol Appl，2015，8（1）：2-8.

［9］Noble R，Kaltz O，Hochberg ME.Peto’s paradox and human cancers［J］.Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci，2015，370（1673）.

［10］Tomasetti C，Vogelstein B.Cancer etiology.Variation in cancer risk among tissues can be explained by the number of stem cell divisions［J］.Science，2015，347（6217）：78-81.

［11］张百红，岳红云.肿瘤为什么存在？［J］.医学争鸣，2013，4（4）：17-19.

［12］López-Otín C，Blasco MA，Partridge L，et al.The hallmarks of aging［J］.Cell，2013，153（6）：1194-1217.

［13］van Deursen JM.The role of senescent cells in ageing［J］.Nature，2014，509（7501）：439-446.

［14］Finkel T，Serrano M，Blasco MA.The common biology of cancer and ageing［J］.Nature，2007，448（7155）：767-774.

［15］Blagosklonny MV.Rapalogs in cancer prevention：anti-aging or anticancer？［J］.Cancer Biol Ther，2012，13（14）：1349-1354.

［16］Mehta RD，Roth AJ.Psychiatric considerations in the oncology setting［J］.CACancer J Clin，2015，65（4）：300-314.［17］Johnson P，Greiner W，Al-Dakkak I，et al.Which metrics are appropriate to describe the value of new cancer therapies？［J］.Biomed Res Int，2015，2015：865101.

R730

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.03.03

2015-08-09）

2013年甘肃省自然科学基金（1308RJZA181）

（corresponding author），邮箱：bhzhang1999@126.com