静息态脑功能MRI在药物成瘾中的研究进展

谢磊，马晔，马树华*，徐克，胡治国



静息态脑功能MRI在药物成瘾中的研究进展

谢磊1, 2，马晔3，马树华1, 2*，徐克4，胡治国5

[摘要]药物成瘾是一种慢性、复发性的脑部疾病，是危害人类身心健康的重大社会问题，其相关脑神经机制目前尚未完全阐明。静息态功能MRI作为一种崭新的神经影像技术出现并得到迅速发展，其突出特点是分析方法多样，且在探讨大脑神经网络功能整合方面具有独特的优势，已被广泛应用于药物成瘾的研究中。该文就静息脑态功能磁共振特别是其不同的分析方法在药物成瘾神经机制研究中的应用进行综述。

[关键词]脑；磁共振成像；药物成瘾；神经机制；默认网络

谢磊, 马晔, 马树华, 等. 静息态脑功能MRI在药物成瘾中的研究进展. 磁共振成像, 2016, 7(3): 230-234.

国家自然科学基金面上项目(编号：81072905)；国家自然科学基金面上项目(编号：81373745)；广东省自然科学基金(编号：06301077)；广东省科技计划项目(编号：2009B030801323)；广东省科技计划项目(编号：2010B031600023)

作者单位：

1. 汕头大学医学院第一附属医院放射科，汕头 515041

2. 汕头大学医学院广东省医学分子影像重点实验室，汕头 515041

3. 北京师范大学研究生院珠海分院，珠海 519087

4. 中国医科大学附属第一医院放射科，沈阳 110001

5. 杭州师范大学认知与脑疾病研究中心，杭州 311121

马树华，E-mail: shuhua6633@163.com

接受日期：2016-01-10

药物成瘾，又称药物依赖，是一种反复发作的慢性疾病，持续用药引起中枢神经系统的适应性改变，刺激从腹侧背盖区VTA向伏隔核投射神经元的多巴胺释放，从而导致耐受、躯体依赖、敏感化、渴求和复吸，严重威胁人类的身心健康，其典型特征表现为强迫性寻药和难以控制的冲动行为[1-3]。成瘾性药物主要包括阿片、海洛因、大麻、酒精、可卡因、苯丙胺、安非他命、尼古丁等。通过对药物成瘾神经生物学机制的研究，目前已经基本明确与药物成瘾相关的多种中枢神经通路：包括奖赏、动机、记忆和控制环路。越来越多的证据表明，长期接触和滥用药物可以对认知环路和药物奖赏环路产生长期效应。但已有的大量研究尚不能完全阐明药物成瘾的脑神经机制，目前这一机制仍有待进一步定论。因此，如果能明确药物成瘾的具体脑神经机制，就能开发科学的临床治疗及戒断方法，减少家庭及社会负担。

基于血氧水平依赖(BOLD)功能MRI (functional magnetic resonance imaging，fMRI)因其具有其无损性、高敏感性和易于操作性，已经被广泛应用于药物依成瘾的研究[4-6]。以往有关药物成瘾的研究，大多关注脑结构损伤和具体任务下的脑功能异常。任务态脑fMRI是通过让被检查者执行某些任务，进而激活与之相关的某些脑区功能，只是针对各个相对独立的脑区，而不能将大脑作为各功能区域紧密联系整体来进行研究，这与一些研究结果不符。相关研究表明即使大脑在没有进行任何任务时即精细状态下，即静息态f MRI (resting-state fMRI，rs-fMRI)，仍然可以观察到大脑各区域的神经功能活动[7]。rs-fMRI拥有多种数据分析方法，能够更为全面的分析大脑神经系统功能网络的整合水平，以及脑区之间相互关联的自发活动[8]，目前已广泛应用于正常人及各种神经、精神疾病，如抑郁症和阿尔茨海默病相关的脑功能障碍的研究同时也是研究药物成瘾极具潜力的新型成像手段[9-10]。笔者就rs-fMRI在药物成瘾研究中的应用进行综述，目的是通过不同的rsfMRI分析方法探索药物成瘾病理基础与行为表现相关的脑区的连接或网络变化，为今后的研究提供方向。

1 静息态fMRI技术的原理及常用的分析方法

静息是相对于任务来说的，是指受试者安静地躺在扫描仪中，不给受试者任何特别的任务，受试者也不用做任何反应，此时受试者的大脑活动处于自发的状态[11]。而已往的大多数脑功能磁共振研究都是在任务状态下进行的，静息状态只是作为一种简单的对比基线状态，很少关注静息态相关的脑功能网络活动。相关研究结果表明静息状态下大脑活动较为活跃，其脑耗能却达到甚至超过了人脑总能量的95%，相比而言，任务状态下所能量消耗则微乎其微[12]，这些能量主要用于大脑神经元或神经突触之间的信息传递。

静息态的脑fMRI的研究的提出最早是在1995年，Biswal等[13]研究发现在静息状态下双侧运动皮层具有功能连接，主要表现在自发BOLD信号波动具有相关性，即静息态脑功能连接活动是存在而且相对有序的。而Raichle等[14]通过与静息状态相比较发现，任务相关脑区的BOLD信号会出现减弱，并把这些脑区构成的这个网络命名为“默认网络”(default mode network，DMN)[15]。上述研究为静息态fMRI研究提供了理论和实践基础。

目前静息态fMRI分数据析方法主要有：独立成分分析、功能连接、局域一致性、低频振幅、谱分析方法、COSLOF指数方法等，其中前四种最为常用：(1)独立成分析(independent component analysis，ICA)：由Mckeown等[16]在1998年首次用于fMRI图像数据处理中，是主要是在混合信号中利用数据内在结构来提取不同的脑功能区信息，能更好的挖掘信息。目前该方法已被广泛的应用于fMRI数据处理和分析中[16-18]；(2)功能连接(functional connectivity，FC)：是一种通过选择感兴趣区域(region of interest，ROI)从而有效的研究多个脑区之间协同工作的分析方法。其中互相关分析是应用最多的一种；( 3 )局域一致性(regionalhomogeneity，ReHo)：2004年由Zang等[19]首先提出，该方法突破了基于线性时不变的理论假设，是脑fMRI数据分析的新假说，即局部邻域脑功能信息和时间序列的信息变化之间具有一定的相似性；(4)低频振荡振幅(amplitude of low frequency fluctuation，ALFF)：由Zang等[20]开创的新方法，在0.01～0.08 Hz作为低频功率谱，推算出每个体素在此功率谱范围内相对应的低频振荡幅度，以此来衡量其在静息状态下自发BOLD活动水平的高低。

2 rs-fMRI不同分析方法在药物成瘾研究中的应用研究

以上列出了几种常见的rs-fMRI数据分析方法，由于分析方法不同，以及导致成瘾的药物种类各异，因此笔者根据不同分析方法在常见药物成瘾中的研究进行综述。

2.1 FC在药物成瘾中的应用

复杂的大脑被认为是一个有效而精确的网络，其中有大量的不同脑区执行和行使不同的任务和功能，但他们之间并不是各自独立和封闭的，而是不断的在交流和分享神经信息[21]。静息态脑fMRI研究不同于任务的fMRI研究主要侧重研究不同脑区间的功能连接。所谓“功能连接”(functional connectivity，FC)，在神经科学上是指空间上远离的神经生理事件在时间上有依存关系，具体到脑功能成像就是指解剖上分离的脑区之间发生神经活动时具有同步性[22]。这种“功能连接”反映了不同脑区之间功能上的交通和信息上的交流，体现了整体脑功能网络的连接[23]。

目前，许多研究倾向于从整体角度出发，探讨药物成瘾的脑机制变化，静息态网络的评估已被用于海洛因成瘾的研究[24-27]。在静息态的研究方面，Ma等[24]比较了静息态下海洛因成瘾者与正常人之间大脑功能网络连接的差异。研究结果发现，海洛因成瘾者部分脑功能连接比正常人增强；而另外一些脑区之间的功能连接比正常人减弱。Liu等[25]采用了“等级聚类”方法，分析了静息状态下海洛因成瘾者的脑fMRI数据，结果显示与正常研究对象相比较，海洛因成瘾者存在异常的脑功能网络连接，如前额叶、扣带回、杏仁核、海马等脑区，这些脑区提示应激调节、自我控制、抑制等功能异常。Yuan等[26-27]对海洛因成瘾者的rs-fMRI数据进行回归分析，结果显示与正常对照比较，海洛因成瘾者的默认网络系统发生了改变：其默认网络中楔前叶和右小脑之间的功能连接减弱，由此说明小脑有可能作用于海洛因成瘾；同时还发现其他扣带回与一些脑区之间的功能连接减弱。因此认为这些网络的改变减弱了海洛因依赖者的决策能力。

近年药物成瘾相关研究结果发现在静息态下脑功能连接出现了一些显著改变[24, 26, 28-30]，由此表明rs-fMRI技术在药物成瘾中的研究是可行的，具有广泛适用性。Ma等[24]选取与成瘾相关神经环路中的脑区作为感兴趣区的分析方法，发现药物维持治疗慢性海洛因成瘾后，患者与依赖相关功能仍然异常，而药物有关的奖赏得到强化而与认知控制有关的功能下降。另外有关研究表明，戒断后的海洛因成瘾戒断后静息态下脑功能网络连接出现异常[26]。通过在静息态下研究可卡因成瘾发现，学习、奖赏及情感相关神经环路出现异常，相关脑区之间的功能强度下降[29]。Kelly等[29]发现在静息态下左旋DA能够影响可卡因成瘾者纹状体区与皮层之间的功能连接，这说明DA能显著的改变大脑自发脑功能活动。梅维等[30]从中脑边缘系统和基底节—纹状体系统两个方面分别入手，探查了静息态下海洛因成瘾者脑功能连接的异常。其中将纹状体子区分割用于研究药物成瘾的脑功能连接，在国内外尚属首次。

以上研究证明，药物成瘾患者在静息状态下，大脑功能网络连接会出现异常改变，且同时伴随着患者药物成瘾患者相应行为学异常，因此通过采集药物成瘾患者大脑静息态fMRI数据可以来研究这两者之间内在联系，进一步深入探讨药物成瘾的脑神经机制。

2.2 ICA在药物成瘾中的应用

与基于种子的相关分析不同，独立成分分析的优点是可同时产生多个静息态网络而无需确定种子感兴趣区的前提假设。另外，通过独立成分分析确认的静息态网络可能受心脏和呼吸运动所致伪影的影响较小，因为这种生理噪声的影响可通过另外的独立成分解决和消除。Ma等[31]研究同时采用ICA分析方法处理数据发现，与正常人的默认网络相对比，药物维持治疗后与药物相关的记忆功能以及与控制方面的认知能力的异常。郑夏林等[32]研究应用fMRI技术中的独立成分分析法探讨背侧注意网络在海洛因成瘾者注意功能紊乱机制中的作用。被试者利用ICA方法分析并提取的背侧注意网络均由双侧顶内沟、额眼区、额中回、颞中回和颞下回小部分区域组成：与健康对照组相比，海洛因成瘾组患者背侧注意网络的大部分区域激活减弱，以右侧顶内沟、额中回显著，这种激活减弱的原因可能是：成瘾者长期使用海洛因可能导致背侧注意网络的损害，而注意力的缺失、对周围事物的淡漠是海洛因成瘾者常伴随的外部症状。背侧注意网络的受损．这可能是一种空间注意能力下降的病理基础。由此表明海洛因成瘾者背侧注意网络的功能连接存在异常，可能导致了其注意功能的损害。

2.3 ReHo在药物成瘾中的应用

ReHo方法至开发以来已经成功地用于分析孤独症、注意缺陷与多动障碍、抑郁症、精神分裂症、帕金森病和阿尔茨海默病等疾病患者静息状态下脑功能活动改变，但用于药物成瘾研究较为罕见。据我们查阅的相关文献来看廖艳辉等[33]首次将ReHo方法运用于成瘾(氯胺酮成瘾)的研究。该研究利用ReHo方法处理氯胺酮依赖者和正常对照者静息状态下的BOLD图像，以了解氯胺酮依赖者静息状态下脑功能活动的异常，并分析氯胺酮依赖者ReHo值异常脑区与使用氯胺酮相关因素的关系。研究发现，氯胺酮依赖者在静息状态下左侧额叶中央前回ReHo增强，而右侧前扣带回ReHo降低。说明慢性氯胺酮使用导致左侧额叶中央前回脑区神经元活动的时间一致性增强而右侧前扣带回脑区中神经元活动的时间一致性降低。此外，对ReHo改变的脑区与使用氯胺酮相关的因素分析发现，额叶中央前回的ReHo增加与氯胺酮使用总量和对氯胺酮的渴求程度呈负相关。其中氯胺酮依赖者在静息状态下右侧前扣带回ReHo降低，这种改变与海洛因和尼古丁依赖者静息状态下fMRI研究结果相似[26, 34]。因此，推测扣带回ReHo降低可能是氯胺酮依赖者认知和情感异常的一个神经生物学指标。另外氯胺酮依赖者在静息状态下左侧额叶中央前回ReHo增强，而且这种改变主要与累积使用氯胺酮的量有关，所有这些研究结果都一致支持氯胺酮成瘾导致额叶受损。这种ReHo增强表示此区神经元活动的时间一致性增强，可能是一种代偿机制，额叶是认知和情感活动的主要脑区，可能与氯胺酮依赖者认知功能和情感异常后的代偿作用有关。

2.4 ALFF在药物成瘾中的应用

ALFF分析方法在静息态药物成瘾研究中的应用并不多见，梅维等[30]关于海洛因成瘾静息态下ALFF低频振幅异常脑区的研究，采用静息态脑功能活动的低频振幅ALFF和fALFF作为观察指标，发现与药物成瘾关系密切的尾状核、前扣带回、海马、丘脑、岛叶等脑区都可以通过ALFF和fALFF显现出来，证明了该方法在异常脑区功能定位及ROI查找上的应用价值。该研究海发现洛因成瘾者的ALFF在右侧前扣带回、额上回、颞下回较正常对照增高，海洛因成瘾者的ALFF和fALFF在左侧丘脑、额上回都较正常人减低，海洛因成瘾者在双侧尾状核、右侧丘脑的fALFF较正常对照减低，海洛因成瘾者在左侧海马、丘脑、岛叶、后扣带回，双侧辅助运动区的ALFF较正常对照减低。这些脑区中，纹状体的尾状核、前扣带回、海马、丘脑、岛叶与药物成瘾关系密切，也与其功能连接中选取ROI分析结果涉及的脑区一致。由此说明，低频振幅作为一个静息态下脑功能活动的观察指标，具有积极的临床意义。

3 小结与展望

药物成瘾作为一种重大的社会问题已引起全世界的关注，其干预治疗及戒断具有非常重要的意义。从本文的分析中可以发现rs-fMRI拥有多种不同分析方法，可以从不同角度对药物成瘾进行研究分析，从而更为全面科学的阐释大脑活动的神经机制，尤其是相关静息态功能连接的研究在药物成瘾脑神经机制及治疗效果评估的研究中起着至关重要的作用，具有广阔应用前景。但是，目前药物成瘾的脑神经机制尚未统一定论，很多研究尚处于探索积累阶段。rs-fMRI在临床治疗药物成瘾起效及与其他生物学标记物联合应用提高药物成瘾脑神经机制监测的敏感性及特异性方面仍缺乏大样本纵向研究，有待将来进一步补充完善。

参考文献[References]

[1]Zhou PY, Liu DW, Zhou, RL, et al. Damage of drug addiction and recovery after with drawal. Chin J Clin Psychol, 2014, 22(6): 951-956, 963.周平艳, 刘丹玮, 周仁来, 等. 药物成瘾对决策行为的损伤及戒断后的恢复. 中国临床心理学杂志, 2014, 22(6): 951-956, 963.

[2]Koob GF, Volkow ND. Neurocircuitry of addiction. Neuropsychopharmacology, 2010, 35(1): 217-238.

[3]Blanken P, Hendriks VM, Koeter MW, et al. Craving and illicit heroin use among patients in heroin-assisted treatment. Drug Alcohol Depend, 2012, 120(1-3): 74-80.

[4]Xu HY, Li SJ, Bodurka J, et al. Heroin-induced neuronal activation in rat brain assessed by functional MRI. Neuron Report, 2000, 11: 1085-1092.

[5]Lee TM, Zhou WH, Luo XJ, et al. Neural activity associated with cognitive regulation in heroin users: a fMRI study. Neurosci Lett, 2005, 382(3): 211-216.

[6]Xiao Z, Lee T, Zhang J X, et al. Thirsty heroin addicts show different fMRI activations when exposed to water-related and drug-related cues. Drug Alcohol Depend, 2006, 83 (2): 157-162.

[7]Deng XX, Jiang W, Wang J, et al. Study on the changes of motor function network connectivity in patients with ischemic stroke by resting-state fMRI. Chin J Magn Reson Imaging, 2010, 1(1): 11-14.邓小湘, 蒋雯, 王君, 等. 利用静息态功能磁共振成像研究缺血性脑卒中患者康复治疗后运动功能网络连接的变化. 磁共振成像, 2010, 1(1): 11-14.

[8]Xie SH, Niu GM, Han XD, et al. Research progress of functional MRI in depression. Int J Med Radiol, 2013, 36(6): 520-524.谢生辉, 牛广明, 韩晓东, 等. 抑郁症磁共振脑功能应用研究进展. 国际医学放射学杂志, 2013, 36(6): 520-524.

[9]Wang B, Dai MF. Research progress of magnetic resonance imaging in Parkinson disease. Chin J Magn Reson Imaging, 2013, 4(6): 459-462.王波, 戴敏方. 帕金森病的MRI研究进展. 磁共振成像, 2013, 4(6): 459-462.

[10]Xie SH, Niu GM, Gao Y, et al. Comparative study of local consistency with the resting state magnetic resonance imaging under first-episode depression. Chin J Magn Reson Imaging, 2015, 6(1): 10-14.谢生辉, 牛广明, 高阳, 等. 首发抑郁症脑局部一致性静息态MRI对比研究. 磁共振成像, 2015, 6(1): 10-14.

[11]Mazoyer B，Zago L，Mellet E，et al. Cortical network for working memory and executive function sustain the conscious resting state in man. Brain Res Bull, 2001, 54(3): 287-298.

[12]Raichle ME, Mintun MA. Brain work and brain imaging. Annu Rev Neurosci, 2006, 29: 449-476.

[13]Biswal B, Yetkin FZ, Haughton VM, et al. Functional connectivity in the motor cortex of resting human brain using echo-planar MRI. Magn Res Med, 1995, 34: 537-541.

[14]Raichle ME, Macleod AM, Snyder AZ, et al. A default-mode of brain function. Proc Natl Acad Sci U S A, 2001, 98(2): 676-682.

[15]Gusnard DA, Raichle ME. Searching for a baseline：functional imaging and the resting human brain. Nat Rev Neuro Sci, 2001, 2(10): 685-694.

[16]Mckeown MJ, Makeig S, Brown GG, et al. Analysis of fMRI data by blind separation intoindependent spatial components. Hum Brain Mapp, 1998, 6(3): 160-188.

[17]McKeown MJ, Sejnowski TJ. Independent component analysis of fMRI data: examing the assumptions. Hum Brain Mapp, 1998, 6(5-6): 368-372.

[18]Arfanaksi K, Cordes D, Haughton VM, et al. Combining independent component analysis and orrelation analysis to probe interregional connectivity in fMRtask activation datasets. Mgan Reson Imaging, 2000, 18(8): 921-930.

[19]Zang YF, Jiang TZ, Lu YL, et a1. Regional homogeneity approach to fMRI data analysis. Neuroimage, 2004, 22(1): 394-400.

[20]Zang YF, He Y, Zhu CZ, et al. Altered baseline brain activity in children with ADHD revealed by resting-state functional MRI. Brain Develop, 2007, 29(2): 83-91.

[21]Hampson M, Tokoglu F, Sun Z, et al. Connectivity-behavior analysis reveals that functional connectivity between left BA39 and Broca's area varies with reading ability. Neuroimage, 2006, 31(2): 513-519.

[22]Biswal B, Yetkin FZ, Haughton VM, et al. Functional connectivity in the motor cortex of resting human brain using echo-planar MRI. Magn Reson Med, 1995, 34 (4): 537-541.

[23]Zhou Y, Shu N, Liu Y, et al. Altered resting-state functional connectivity and anatomical connectivity of hippocampus in schizophrenia. Schizophr Res, 2008, 100 (1-3): 120-132.

[24]Ma N, Liu Y, Li N, et al. Addiction related alteration in restingstate brain connectivity. Neuroimage, 2010, 49(1): 738-744.

[25]Liu J, Liang J, Qin W, et al. Dysfunctional connectivity patterns in chronic heroin users: an fMRI study. Neurosci Lett, 2009, 460(1): 72-77.

[26]Yuan K, Qin W, Dong M, et al. Combining spatial and temporal information to explore resting-state networks changes in abstinent heroin-dependent individuals. Neurosci Lett, 2010, 475(1): 20-24.

[27]Yuan K, Qin W, Dong M, et al. Gray matter deficits and restingstate abnormalities in abstinent heroin-dependent individuals. Neurosci Lett, 2010, 482(2): 101-105.

[28]Gu H, Salmeron BJ, Ross TJ, et al. Mesocorticolimbic circuits are impaired in chronic cocaine users as demonstrated by resting- state functional connectivity. Neuroimage, 2010, 53 (2): 593-601.

[29]Kelly C, de Zubicaray G, Di Martino A, et al. L-dopa modulates functional connectivity in striatal cognitive and motor networks: a double-blind placebo-controlled study. J Neurosci, 2009, 29 (22): 7364-7378.

[30]Mei W, Xiao ZW. Functional MRI study of abnormal cerebral fuctional connectivity in heroin addicts. Shantou University, 2011.梅维, 肖壮伟. 海洛因成瘾者脑功能连接异常的功能磁共振研究. 汕头大学, 2011.

[31]Ma N, Liu Y, Fu XM, et al. Abnormal brain default-mode network functional connectivity in drug addicts. PLoS One, 2011, 6 (1): e16560.

[32]Zheng XL, Qian RB, Yuan J, et al. Dorsal attention network in heroin addicts based on independent component analysis of functional magnetic resonance imaging. Chin J Neuromed, 2014, 13(10): 1024-1029.郑夏林, 钱若兵, 袁季, 林彬, 亢志强, 季学兵, 牛朝诗, 傅先明.基于独立成分分析法的海洛因成瘾者背侧注意网络的fMRI研究. 中华神经医学杂志, 2014, 13(10): 1024-1029.

[33]Liao YH, Tang JS, Wang XY, et al. Regional homogeneity in ketamine dependence: a resting-state FMRI study. Chin J Drug Depend, 2010, 19(5): 343-348.廖艳辉, 唐劲松, 王绪轶, 等. 氯胺酮依赖者脑功能活动的局部一致性改变: 静息态功能磁共振成像研究. 中国药物依赖性杂志, 2010, 19(5): 343-348.

[34]Hong LE, Gu H, Yang Y, et al. Association of nicotine addiction and nicotine’s actions with separate cingulate cortex functional circuits. ArchGen Psychiatry, 2009, 66(4): 431-441.

Research progress of resting-state fMRI on drug addition

XIE Lei1, 2, MA Ye3, MA Shu-hua1, 2*, XU Ke4, HU Zhi-guo51Department of Radiology，the First Affiliated Hospital of Shantou University Medical School, Shantou 515041, China
2Guangdong Key Laboratory of Medical Molecular Imaging, Shantou 515041, China
3Graduate School of Beijing Normal University, Zhuhai 519087, China
4Department of Radiology, the First Affiliated Hospital of China Medical University, Shenyang 110001, China
5Cognitive and Brain Disease Research Center of Hangzhou Normal University, Hangzhou 311121, China.

*Correspondence to: Ma SH, E-mail: shuhua6633@163.com

Received 12 Dec 2015, Accepted 10 Jan 2016

ACKNOWLEDGMENTS The National Natural Science Fund (No. 81072905). The National Natural Science Fund(No. 81373745). Natural Science Foundation of Guangdong Province (No. 06301077). Science and technology project of Guangdong Province (No. 2009B030801323). Science and technology project of Guangdong Province (No. 2010B031600023).

AbstractDrug addiction is a chronic and recurrent brain disease, which has become a serious threat to the health of people's physical and mental health.Its related brain mechanism has not been fully elucidated. Resting state functional magnetic resonance imaging (rs-fMRI) is a kind of new neuroimaging technologies and developing rapidly, it has diversity analysis methods, and also has an unique advantage in the study of brain function integration of neural network, it has been wildly used to study the neural mechanism of drug addiction. This article aims to make an overview of the research and application of rs-fMRI and its diversity analysis methods in drug addiction.

Key wordsBrain; Magnetic resonance imaging; Drug addition; Neuromechanism; Default network

DOI:10.12015/issn.1674-8034.2016.03.013

文献标识码：A

中图分类号：R445.2

收稿日期：2015-12-12

通讯作者：

基金项目：