HLA-DRB1与常见肿瘤易感性研究进展*

籍素芝 综述，木妮热·木沙江 审校

(新疆医科大学附属肿瘤医院乳腺放疗科，新疆乌鲁木齐 830011)



HLA-DRB1与常见肿瘤易感性研究进展*

籍素芝 综述，木妮热·木沙江△审校

(新疆医科大学附属肿瘤医院乳腺放疗科，新疆乌鲁木齐 830011)

[关键词]HLA-DRB1；肿瘤；疾病易感性

主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex，MHC)是由一系列紧密连锁的基因座位所组成的具有高度多态性的复合体，人类MHC又称人类白细胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)。HLA参与免疫反应，与多种疾病有关联。HLA-DRB1是HLA-Ⅱ类基因DR亚区的一个功能基因座位。研究发现，HLA-DRB1与肿瘤的关系密切，许多肿瘤(乳腺癌、宫颈癌、头颈部恶性肿瘤等)细胞上发现了HLA-DRB1的异常表达，并且在不同种族及地域间存在较大的差异。本文结合最新研究进展，就HLA-DRB1等位基因与肿瘤的相关性进行综述。

1HLA-DRB1的结构和功能

HLA基因位于第6号染色体短臂2区1带3亚带1次亚带，占人整个基因组的1/3 000，长约4 Mb，它由紧密连锁的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ类基因组成，其中Ⅱ类基因长约1 Mb，结构最为复杂[1]。HLA-Ⅱ类基因主要由DR、DP、DQ、DO和DM等多个亚区组成；DR亚区有10个基因座位：DRA、DRB1-9，其中只有DRB1、DRB3、DRB4、DRB5是功能基因，有产物表达。截止到2014年10月被确认的HLA等位基因数目已达12 242个；Ⅰ和Ⅱ类分别为9 232和3 010个，Ⅱ类基因中等位基因数目最多的是HLA-DRB(1 684个)和HLA-DRB1(1 582个)(http://www.ebi.ac.uk/imgt/hla)。

HLA-DRB1是HLA-Ⅱ类基因中多态性最丰富的基因座位，其分子结构由α和β两条糖蛋白链组成，α、β链各有2个结构域(α1、α2和β1、β2)；抗原结合槽由α1、β1共同构成，抗原结合槽的两端是敞开结构，能结合长达13～18个氨基酸的肽。β1是决定HLA-DRB1分子多态性的主要部位。HLA-DRB1主要表达于APC细胞(巨噬细胞、树突细胞、B细胞)表面，它将外源性抗原呈递给CD4+的调节性T细胞及辅助T细胞(Th)和抑制T细胞(Ts)，参与免疫反应过程[2]。

2HLA-DRB1的分型

目前，DNA分型方法主要分两种：基于核酸序列识别和基于序列分子构型的方法。基于核酸序列识别的方法主要有：PCR-RFLP、PCR-SSO、PCR-SSP和PCR-SBT，其中PCR-SBT是WHO推荐的检测HLA分型方法的金标准。HLA-DRB1基因分型中，一般将检测到“*”后第2位称低分辨分型或抗原分解物水平分型，检测到“*”后第4位到第8位称高分辨分型或等位基因水平分型，介于高低之间的称中间分辨分型。

3HLA-DRB1与 肿瘤

3.1HLA-DRB1与原发性肝癌(primary liver cancer，PLC)PLC是消化系统中常见的恶性肿瘤，致死率仅次于胃癌和食管癌，发病可能与环境和遗传等多种因素有关。虽然，Donaldson等[3]通过检测香港地区123例HBsAg阳性标本(肝癌84例和非肝癌39例)和124例匹配标本的HLA-II等位基因，未发现与肝癌发病有显著相关的基因。但此后越来越多的研究证实HLA-DRB1与肝癌存在联系，而且在不同种族和地区间差异较大。Lin 等[4]的一项Meta分析显示，DRB1*07/12与整个人群肝癌患病明显相关；种族亚组分析则显示：DRB1*15又增加了亚洲人患肝癌的风险。文献[4-5]的研究结论一致，潘焕峰等[5]对吉林汉族人群的研究显示，DRB1*0701在50例健康献血员、61例慢性乙肝患者、44例乙肝肝硬化及62例肝癌患者的表达率分别为2.00%、11.48%、12.50%、11.29%；DRB1*1501-5在正常对照组和肝癌组间基因表达率分别为9.00%、18.55%。从正常肝脏到肝癌，DRB1*0701/1501-5的表达率升高均有统计学意义(P<0.05)，可能是肝癌的危险因素。然而，El-Chennawi等[6]发现DRB1*15降低了埃及人肝癌患病的风险，DRB1*04/07则增加这种风险。同时，黄爱春等[7]国内多位学者也通过研究发现，DRB1*1501、DRB1*17、DRB1*14可能是山东、上海、广西地区人群患肝癌的易感基因。鉴于绝大多数学者采用的是PCR-SSP技术，样本含量和遗传背景的不同可能是导致上述差异的主要原因。

近年来，许多学者从基因的角度来论证病毒性肝炎与肝癌的因果关系：Aikawa等[8]认为DRB1*0405会促使日本丙肝患者肝癌的发生，DRB1*0901则会抑制；而有学者通过随访发现携带基因DRBl*1201-3的丙肝患者更易发生肝癌；Jin等[9]通过检测468例慢性乙肝患者(接受过拉米夫定治疗12月以上)的HLA-DRB1等位基因，观察到DRB1*140101与慢性乙型肝炎患者肝癌发展的风险增加有关系。

3.2HLA-DRB1与乳腺癌(breast cancer)乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，它的发生发展是一系列环境因素和基因共同作用的结果。国外关于HLA-DRB1与乳腺癌的相关性研究较多，遗传背景、环境因素和研究方法的不同使得地区差异性也较大。有研究提示，DRB1*12、DRB1*1602/1301、DRB1*1801和DRB1*1501分别在伊朗、墨西哥、伊斯坦布尔和希腊乳腺癌人群中呈高表达[10]。Mahmoodi等[11]就HLA-DRB1与土耳其乳腺癌的相关性进行研究，结果发现，DRB1*1301是其保护因素，此结论在Gun等[12]的研究中得到证实，该研究还发现HLA-DRB1与土耳其乳腺癌的预后存在联系：DRB1*13与孕激素受体PR(+)呈正相关，携带DRB1*13基因的乳腺癌预后好；而DRB1*04与人类表皮生长因子受体H-erb2(+)呈正相关，预后差。黄春秀等[13]在关于HLA-DRB1与乳腺癌相关性的研究中，采用FLOW-SSO和SBT技术对广东地区112例汉族乳腺癌和20 621例志愿者血液样本进行基因检测，对比分析显示，DRB1*0408和DRB1* 0901在病例组中基因频率(0.89%、20.51%)明显高于对照组(0.14%、15.01%)，可能是乳腺癌的易感基因；DRB1*0701在病例组中基因频率(2.68%)明显低于对照组(24.00%),可能是乳腺癌的保护基因。后者与Baccar等[14]对突尼斯人乳腺癌的研究一致。

3.3HLA-DRB1与宫颈癌(cervical cancer)宫颈癌在女性中的发病率仅次于乳腺癌，严重危害妇女身心健康。关于HLA-DRB1与宫颈癌的研究甚多，并且多集中在DRB1*15、DRB1*13/14和DRB1*03/04等基因上。有多位学者发现，DRB1*15可以促使广东、新疆、瑞典和美国妇女宫颈癌的发生[15-17]；然而Climent等[18]的研究显示DRB1*15降低波多黎各人宫颈癌患病的风险，此外，也有研究报道了阴性结果，如在哥斯达黎加、塞内加尔人群中进行的研究并未发现与宫颈癌发病相关的HLA-DRB1等位基因。

关于DRB1*13/*14与宫颈癌的研究结果较一致，多位学者已证实它们可以抑制宫颈癌的发生[19-20]。然而，有关DRB1*03/04的研究结果差异显著，如DRB1*03在新疆妇女宫颈癌中呈低表达，而在英国妇女宫颈癌呈高表达。胡燕等[21]采用PCR-SSP技术对温州166例宫颈癌标本进行基因检测，发现携带基因DRB1*04/09的年轻妇女(≤35岁)发生宫颈癌的风险较低，这与Alaez-Verson等[22]在墨西哥宫颈癌人群的研究结论恰好相反。魏林珍等[23]就HLA-DRB1与中国人宫颈癌的关联性进行的Meta分析显示，DRBl*03/*08/*12是中国人宫颈癌患病的保护因子，而DRBl*10/14/15/0301/0403/0404/08/03/1312/1502是其危险因子。经济发达程度、民族遗传背景和资料基线的不同可能导致此结论与以往国内研究存在较大差异。

3.4HLA-DRB1与胃癌(gastric cancer)胃癌是世界上高发的恶性肿瘤之一，死亡率仅次于肺癌，居于第二，多因素参与胃癌发病及恶性演变过程。关于HLA-DRB1与胃癌的研究，多位学者认为DRB1*07/15可以抑制胃癌的发生；Lee等[24]发现DRB1*04可以促进胃癌的发生。其他的研究结果则相对分散，差异显著，例DRBl*1601在瑞典高加索胃癌人群中表达比例较高，而DRB1*08/02、DRB1*0901/12、DRB1*01/04分别增加江苏汉族、湖北汉族、山东临朐地区人群罹患胃癌的风险。

3.5HLA-DRB1与鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma，NPC)、食管癌(esophageal carcinoma)NPC以中国南方及东南亚为高发区，其发病可能与遗传和环境有关。中国人特有的一个单倍型HLA-A*3303-B*5801/2-DRBl*0301-DQB1*0201/2-DPB1*0401与NPC有显著关联。此后，多位学者相继证实了DRB1*03与NPC的正相关性。然而，广东NPC人群中并未发现DRB1*03的异常表达，说明中国NPC高发区——广东有自己独立的病因，可能与EB病毒感染和饮食习惯等因素有关。不同人种间相关研究差异显著。有研究发现，突尼斯人群中DRB1*15是NPC发生的易感因素，DRB1*01是其保护因素。中国是食管癌高发区，关于HLA-DRB1与食管癌相关性的研究主要集中在国内。Hu等[25]学者通过各自的研究分别证实DRB1*0901在湖北汉族、兰州和新疆哈族食管癌人群中呈高表达，可能是食管癌的易感基因；该研究还发现携带基因DRBl*1501的个体对食管癌具有易感性。

4展望

HLA-DRB1与疾病的相关性研究始于20世纪80年代末，最早涉及的疾病是胰岛素依赖型糖尿病和多发性硬化。目前国内外有约7 000余篇论文公开发表，涉及200多种疾病，几十种肿瘤。综上所述，HLA-DRB1基因座位上存在大量的等位基因，HLA-DRB1的多态性导致不同的HLA-DRB1 基因型对疾病的易感性不同；同时由于不同的民族、地区甚至研究者运用研究方法和分型方法的不同，所得到的研究结果亦存在差异。总之，随着分子生物学的进展和深入，更多HLA-DRB1等位基因与肿瘤的相关性不断被发现和证实，人们逐渐从分子水平认识、了解HLA-DRB1，使之成为HLA-DRB1相关疾病发病机制的可能解释，使许多一直困扰人类的疾病从HLA-DRB1角度获得突破；同时为开展以肿瘤多基因遗传病的发病机制等相关研究提供新思路和方向。

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doi:·综述·10.3969/j.issn.1671-8348.2016.06.038

基金项目：新疆维吾尔自治区自然科学基金资助项目(2013211A070);新疆科技支疆专项资助项目(201491178)。

作者简介:籍素芝(1988-),硕士研究生,主要从事肿瘤放疗方面的研究。△通讯作者，Tel：(0991)7819506；E-mail：muni6@yahoo.cn。

[中图分类号]R730.2

[文献标识码]A

[文章编号]1671-8348(2016)06-0831-03

(收稿日期：2015-08-08修回日期：2015-11-09)