眼用新型递药系统释药规律的研究

邢　垚，李超英

(长春中医药大学，长春 130117)



眼用新型递药系统释药规律的研究

邢垚，李超英*

(长春中医药大学，长春 130117)

眼用新型递药系统释药规律主要是研究眼用制剂在体外的释放规律和体内药物的吸收、分布、代谢和排出，保证制剂的质量可控，同时为临床合理用药提供依据，减少不良反应和毒副作用的发生。

眼用；新型递药系统；体外释药；体内释药

眼用新型递药系统包括眼用凝胶剂、脂质体和缓控释膜剂等，用于预防和治疗眼部疾病。眼用制剂的体外释放研究是模拟体内环境，研究药物的释放、渗透组织的规律等，考察制剂处方和工艺的合理性，为后期的体内研究制定更加合理的给药方案。体内释放研究是通过动物实验来证实药物在体内的吸收、分布、代谢和排出的规律，研究药物的吸收程度和速度等，为临床合理使用药物提供重要依据。

1　体外释放研究

目前，眼用新型递药系统有很多种，可以通过不同的新技术与新剂型制备出适合患者需求的剂型和递药系统。为了能够保证眼用新药物的质量标准，便于后期给药方案的制定，需对各制剂进行体外释药规律的研究。

1．1无膜溶出法张冕等[1]采用无膜溶出法模型，减少有膜模型对高分子聚合物释放的阻碍作用，在34．5 ℃的模拟泪液振荡下，研究盐酸川芎嗪眼用原位温敏凝胶的体外释药特性，证明该制剂的体外释放行为遵循零级动力学方程，是由药物扩散和凝胶溶蚀双重机制控制。张春盛等[2]采用无膜溶出法进行凝胶溶蚀试验，考察药物释放特性。结果证明，新鱼腥草素钠温敏原位凝胶的释药机制为药物扩散与凝胶溶蚀的双重机制。王军等[3]采用无膜溶出模型对BHL的体外释放行为进行考察，结果表明，BHL-ISG体外药物释放和凝胶溶蚀均呈现零级释放特征，两者相关性良好，BHL-ISG结合脂质体和原位凝胶的特点，延缓药物释放,为其角膜滞留性研究奠定了基础。

1．2透析袋法ELSHAIMAA G等[4]采用透析膜的方法，将透析膜悬浮在一个小圆柱形玻璃管中，其中含有100 mL的新鲜模拟泪液扩散介质(37 ℃)，40 rpm条件下，保持在磁力搅拌器上，适宜时间间隔下，取出释放液，补足扩散介质，在通过UV测定释放液药物含量。通过结果可以看出，OFX微球原位凝胶制剂与OFX微球相比，延长了角膜滞留时间，制剂稳定，可以持续释放药物超过12 h，减少给药的频率，从而提高患者的依从性。李实等[5]采用透析袋法，以30 mL人工泪液作为溶出介质，加入0．1%SDS以满足漏槽条件，装入锥形瓶中，置于恒温水浴振荡器，温度为(35±0．1)℃,转速为100 r/min，定时取液2 mL，补充人工泪液2 mL，过膜，结果证明该乳剂凝胶在48 h内可以稳定释放，其释放机制为药物扩散和凝胶溶蚀共同作用的结果,环孢素A眼用pH敏感型乳剂凝胶可显著延迟药物释放。佟玲等[6]以生理盐水为溶出介质，采用透析法考察固体脂质纳米粒中麦角甾苷的体外释放行为。精密吸取1．5 mL麦角甾苷-SLN溶液，置于透析袋中，取释放介质200 mL加热至37 ℃，定时吸取1 mL释放介质，采用HPLC计算其药物累积释放度，并同时补充1 mL同温度的介质。结果表明其理化性质稳定可靠，有良好的缓释作用。

1．3Franz扩散池(双室法)YU Shihui[7]等采用Franz扩散池法,将3种不同凝胶放置在提取的细胞中，在(34±0．5)℃下600 mL GBR溶液中以75 rpm展开试验，在适宜间隔时间抽取释放液，进行含量测定，再补足新鲜释放液。通过释放曲线可以优选出最佳制剂处方。DEWAN M[8]采用弗兰兹扩散池进行体外释药研究，溶出介质是人工泪液。通过药物释放时间和药物累积释放百分比，可以看出甲基纤维素对泊洛沙姆眼用制剂的释药影响。THAKUR R[9]采用双室模型法，以半渗透膜和再生纤维素(透析膜)为中间膜，用磁力搅拌器以20 rpm连续搅拌模拟眨眼动作，pH值为7．4的磷酸盐缓冲液作为释放介质，用来进行体外药物释放的研究，优化出最佳控释膜辅料。宁金堂等[10]将单层透析袋固定在扩散池上、下室间作为扩散屏障，上室加入阿奇霉素不同制剂0．5 mL，下室加入pH7．4 PBS，转速300 r/min，置于(37±0．5)℃恒温水浴中，定时取样，同时补加等体积37 ℃ pH7．4 PBS。所取样品采用HPLC测定含量。刘树扬等[11]采用改良的Franz扩散池法，使用半透膜为释放膜，将预处理的半透膜固定在扩散池底部，精密称取复方双秦眼用凝胶0．45 g，置于释放池内，以300 r/min的转速转动，排除气泡，水浴恒温3 ℃，在相应时间点将释放液全部取出，并迅速补加等量预热的释放液。结果证明双秦眼用凝胶释放为非Fick扩散。

1．4离体角膜试验法武昊昀[12]李佳玮[13]等应用离体角膜进行体外渗透试验，将新鲜离体角膜小心固定在Franz扩散池的供给池和接受池之间，使上皮层面向供给池，在接受池中加入pH6．8磷酸盐缓冲液4．5 mL，分别在供给池中加入空白溶液或原位凝胶0．5 mL。将装置置于透皮扩散试验仪中，搅拌约6 mm，转速(200±25)r/min，温度控制在(35±1)℃。实验开始后，分别在适宜时间间隔时，从接受池中取样4．5 mL，同时补充等体积同温的pH 6．8磷酸盐缓冲液，样品经HPLC法测定。结果证明离体角膜渗透行为符合零级释放规律，达到了缓慢释放的目的。

1．5桨法肖海英等[14]采用桨法2(2010年版《中国药典》方法)，将新目安眼用凝胶剂，置于塞璐芬半透膜中，除气泡，密封，固定在桨杆上，以人工泪液为溶出介质，温度为(37±0．5)℃，转速为75 r/min，进行体外释药试验，证明该制剂凝胶基质对药物释放无影响，该基质能快速将药物释放出来，溶解于泪液中，发挥治疗作用。

2　体内释放研究

眼用制剂的体内释放研究，一般是通过家兔作为研究对象，将药物应用于家兔眼部，通过测量泪液、房水、结膜和角膜等组织的有效成分含量，来分析药物在体内的吸收、分布、代谢和排出过程，还可以进一步得出吸收的程度和速率等，为制剂的质量研究和临床合理应用提供重要依据。

DEWAN M等[8]选择新西兰白兔(2．25±0．25)kg为体内研究对象。2组分别含有10只健康家兔，用于研究处方H8和H9在体内的药物释放，每只兔的左眼进行预消毒，另一只眼作为对照眼。在定期的时间间隔，将控释膜剂小心地从每只兔的左眼拿出，然后用分光光度法分析剩余的药物含量。在药代动力学研究中,通过曲线下面积(AUC),优选出最佳处方。孙小成[15]使用新西兰家兔，分为单次给药组和多次给药组，每组又分为空白组和给药组，定时定量给药后，采集泪液、房水、角膜和结膜进行处理，通过各组织的平均含药量和时间的曲线，以及相应的动力学参数，可以看出单次和多次给药的药物变化趋势，从而为其制剂的进一步开发研制和临床合理用药提供重要依据。赵雪梅等[16]以家兔为研究对象，采用高效液相色谱法测定给药后不同时间兔眼房水中的盐酸小檗碱浓度，绘制药-时曲线，计算相关药动学参数。结果显示盐酸小檗碱眼用温敏原位凝胶在兔眼内的吸收和消除过程呈线性二室模型动力学特征，且方法科学合理。陈艳等[17]以新西兰家兔为动物模型，分别在家兔左右眼给干粉和滴眼液，并在适宜时间点取角膜和房水，运用高效液相色谱法测定含量，比较不同剂型在兔角膜和房水的分布，结果表明那他霉素粉末在兔眼角膜的穿透性高于那他霉素滴眼液。

3　结语

随着医药领域的快速发展，眼用新型递药系统也越来越多，研究其体内外释药规律能够更好地掌握各递药系统的剂型特点，有助于未来剂型的选择和各制剂的合理设计，能够为临床选择给药剂量和给药次数提供依据，同时也能够为临床用药安全性和合理性奠定基础。

眼用新型递药系统体外释药研究,一般采用无膜溶出法、透析袋法和Franz扩散池法等，通过振荡和控温模拟眼部环境，定时定量吸取释放液，测定分析药物含量与时间的关系，从而优化眼用制剂的质量和分析后期给药的规律及使用方法。而体内释药研究，一般采用家兔作为研究对象，用药后，常选择体液，如泪液和组织，如房水、角膜和结膜进行采集，通过精密的方法处理各组织后，采用精密仪器测定药物含量，以便能更加正确的体现出药物在体内的吸收、分布、代谢和排出规律。但是由于眼部组织处理方法复杂，难操作，易存在一定的误差。因此，眼用新型递药系统的体内释药研究还需改进，仍是目前眼用制剂需要攻克的难关。

[1]张冕,万芳.盐酸川芎嗪眼用原位温敏凝胶的制备及体外释药特性研究[J].安徽医药,2015,19(7):1237-1240.

[2]张春盛,丘振文.新鱼腥草素钠眼用温敏原位凝胶的制备及其体外释药[J].中国医院药学杂志,2014,34(3):241-244.

[3]王军,谈弋,何文.眼用盐酸倍他洛尔脂质体-原位凝胶的研制及体外释药的研究[J].安徽医药,2013,17(6):921-923.

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[12]武昊昀,刘志东,李琳,等.pH敏感型黄芩苷眼用原位凝胶剂的体外研究[J].中国新药杂志,2011,20(6):508-513.

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Drug release rule of new ophthalmic drug delivery system

XING Yao,LI Chaoying*

(Changchun University of Chinese Medicine,Changchun 130117,China)

The drug release rule of the new ophthalmic drug delivery system is mainly to study the release law and the absorption,distribution,metabolism and elimination of drugs in the eye.To ensure the quality of the preparation,and provide the basis for clinical rational use of drugs,reduce the occurrence of adverse reactions and toxic side effects.

eye;new drug delivery system;in vitro drug release;in vivo drug release

10.13463/j.cnki.cczyy.2016.04.063

吉林省科学技术厅科技支撑计划项目(20080920)。

邢垚(1990-)，女，硕士研究生，主要从事药物新剂型与新型给药系统的研究。

李超英，女，博士，教授，电子信箱-chaoying_li@126.com

R276.7

A

2095-6258(2016)04-0831-03

2015-11-30)