干扰素的抗肿瘤作用机制

高晶 袁淑杰 关录凡 李国军 王莹 李郑武

（哈药集团技术中心 黑龙江哈尔滨 150500）

干扰素的抗肿瘤作用机制

高晶 袁淑杰 关录凡 李国军 王莹 李郑武*

（哈药集团技术中心 黑龙江哈尔滨 150500）

干扰素自发现以来，在抗病毒疾病、抗肿瘤以及增强机体免疫调节能力等临床上取得了广泛的应用，本文仅对其抗肿瘤作用机制进行综述。

干扰素 抗肿瘤 作用机制

1957年,Isaacs和Lindenmann在利用鸡胚绒毛尿囊膜研究流感病毒的干扰现象时发现流感病毒感染的鸡胚能产生一种细胞因子,能干扰病毒的复制,因此命名为干扰素（interferon,IFN）。自干扰素发现以来,在抗病毒疾病、抗肿瘤以及增强机体免疫调节能力等临床上取得了广泛的应用,本文仅对其抗肿瘤作用机制进行综述。

经过多年的临床研究发现,干扰素的抗肿瘤作用机制主要有以下几方面：

1 抑制肿瘤病毒增殖

Parmar S和Platanias LC在研究干扰素的临床作用时发现,干扰素具有广谱抗病毒作用,干扰素能抑制病毒的复制来达到抗肿瘤的作用。梁彦,魏熙胤,李凯等在研究干扰素联合三氧化二砷诱导淋巴瘤细胞凋亡的研究中发现,干扰素对病毒感染的淋巴瘤细胞增殖抑制与干扰素抑制病毒有关。

2 抑制癌基因的表达

Jiang Hongping,Lin JiaoJiao,Tao Jing等研究发现,干扰素可抑制癌基因cerhB2和p185的正常表达,下调c-myc基因的转录,下调p2 1表达,从而可抑制肿瘤细胞的生长。Ramana CV, Grammatikakis N,Chernov M和Kominsky SL,Hobeika AC, Lake FA等发现干扰素α可以抑制cmyc、HER-2/neu等癌基因的表达。有些学者研究也发现干扰素也可抑制某些病毒癌基因的表达,还可以阻断原癌基因向癌基因转变,发挥预癌和抗癌作用。

3 诱导肿瘤细胞凋亡

潘烨和郑起研究发现干扰素能延长肿瘤细胞周期和促进细胞凋亡。干扰素α延长肿瘤细胞周期一方面是通过影响周期素依赖性蛋白激酶和周期素以及周期素依赖性激酶抑制蛋白等分子表达,引起细胞G0和G1期生长停滞。另一方面也可以通过下调癌基因c-myc表达以及抑制pRB 蛋白磷酸化来实现。

干扰素可引起多种肿瘤细胞凋亡,如宫颈癌SiHa细胞、肝癌Bel-7402细胞、乳腺癌细胞、人鼻咽癌细胞、喉癌细胞、骨巨细胞瘤细胞和非小细胞肺癌等。刘志勇,易坚,刘凤恩于宏等研究表明干扰素诱导蛋白AIM2诱发乳腺癌细胞凋亡的研究中,通过建立建立Tet-Off诱导模式系统来诱发AIM2大量表达,MCF-7tTA-AIM2细胞为实验组,MCF-7tTA-Luc细胞为对照组,WB法检测AIM2在乳腺癌细胞株的表达及亚细胞定位,XTT Assay分析AIM2对细胞增殖的影响。文中建立的Tet-Off 诱导系统可使tTA结合到TRE,从而促进AIM2基因转录,进而使AIM2蛋白大量表达。随诱导天数的增加AIM2表达量增加。AIM2大量表达后抑制抗凋亡蛋白-Bcl-xL表达,增加促凋亡蛋白-Bad、Bax,并且活化caspases进而造成DNA修复,蛋白PARP裂解,刺激线粒体促使细胞走向凋亡。

4 诱导肿瘤细胞的分化

孙福涛在应用9-顺式维甲酸协同γ-干扰素体外诱导神经母细胞瘤分化、凋亡研究中发现,干扰素可下调MYCN表达,诱导细胞早期凋亡和坏死。与9-顺式维甲酸联合用药,可以使肿瘤细胞G0-G1期细胞比率增加,S期细胞比率减少；对神经母细胞瘤细胞系的分化、生长抑制、凋亡和死亡能产生明显作用,在小剂量的情况下即能起到显著的治疗效果。其协同作用的机制可能为以互补的方式共同下调MYCN和MDR1基因mRNA的表达,一方面可以达到抑制原癌基因继续恶化的目的,另一方面可以预防耐药性的产生,为其联合应用于临床提供理论依据和指导。

5 抑制肿瘤血管生成

雷燕,高倩,林艳林等研究干扰素与白介素对血管内皮细胞的调控的实验中发现,干扰素可以抑制血管内皮细胞增殖、迁移和DNA的合成,起到抑制肿瘤血管生成的作用。刘鹏,俞松,昉侯等研究表明干扰素能导致血管瘤血管内皮细胞G1、G2期阻滞和凋亡,细胞凋亡率与药物浓度存在剂量依赖关系。严俊,许东坡,叶建新在研究中发现,干扰素可抑制人肝细胞癌裸鼠移植瘤模型中肿瘤灶VEGF和bFGF的生成,减少灶内微血管的密度。

6 增强机体免疫调节能力

干扰素可调动机体免疫系统杀伤肿瘤细胞。干扰素能增强机体的细胞免疫功能,调节免疫细胞功能,增强T、B淋巴细胞功能,提高巨噬细胞的杀伤能力,激活NK细胞,杀伤肿瘤细胞。能够调节机体体液免疫功能,加快抗体产生速度,增高抗体滴度,辅助杀伤肿瘤细胞。

7 与其他抗癌药物的协同作用

耿春杰在三氧化二砷联合干扰素对人黑色素瘤细胞A375的研究中发现,联合用药均对A375细胞有增殖抑制,并有效抑制肿瘤细胞的生长。隋文君,刘永兰,雷小英等研究也发现,干扰素与5-氟尿嘧啶联合使用具有协同抑制肿瘤细胞增殖的作用。

R73

A

1674-2060（2016）03-0229-01

高晶，女，硕士，高级工程师，主要从事生物药的开发与研制工作。

李郑武，男，博士，高级工程师，主要从事生物药的开发与研制工作。