唐山地区城乡血友病患者临床特征分析

雒建镭，谢燕燕，张 嵩，杨美荣，闫振宇，陈乃耀

·论著·

唐山地区城乡血友病患者临床特征分析

雒建镭，谢燕燕，张 嵩，杨美荣，闫振宇，陈乃耀

目的 探讨唐山地区城乡血友病患者的临床特征及其差异性。方法 选取2010年5月—2011年6月在华北理工大学附属医院就诊的血友病患者83例。患者在就诊时填写由课题组自行设计的《唐山市血友病患者信息管理中心登记表》，内容主要包括年龄、性别、家族史；血友病类型、凝血因子水平和首次出血、诊断、治疗年龄及出血部位、关节畸形、替代治疗制品、抑制物检测；是否合并HBV、HCV、HIV感染。结果 83例患者全部为男性；年龄为8个月～71岁，平均为(19.4±11.2)岁；城市48例(57.8%)，农村35例(42.2%)；血友病A 75例(90.4%)，血友病B 8例(9.6%)；轻型13例(15.7%)，中型45例(54.2%)，重型25例(30.1%)；出血部位：关节出血30例(36.2%)，肌肉出血24例(28.9%)，皮下血肿18例(21.7%)，血尿7例(8.4%)，牙龈出血4例(4.8%)；出血类型：损伤后出血52例(62.6%)，自发性出血31例(37.4%)；家族史阳性率为23.0%(19/83)，肝炎病毒感染阳性率为12.0%(10/83)，未发现HIV感染病例，关节畸形发生率为60.2%(50/83)；在替代治疗制品选择上，64例(77.1%)患者使用凝血因子Ⅷ(FⅧ)，7例(8.4%)使用凝血酶原复合物，12例(14.5%)使用冷沉淀或其他；仅13例(15.7%)患者进行了抑制物检测，其中6例(7.2%)呈阳性；城市与农村患者年龄、血友病类型、凝血因子水平分型、出血类型、家族史阳性率、肝炎病毒感染阳性率间差异无统计学意义(P>0.05)，而出血部位、关节畸形发生率间差异有统计学意义(P<0.05)。城市患者首次出血年龄(1.3±0.2)岁，农村患者(0.9±0.2)岁；城市患者首次诊断年龄(3.1±0.2)岁，农村患者(3.7±0.2)岁；城市患者首次治疗年龄(4.4±0.4)岁，农村患者(5.3±0.3)岁；城市与农村患者首次出血、诊断、治疗年龄间差异均有统计学意义(P<0.05)。结论 唐山地区城乡血友病患者诊断及治疗时间均明显延后，凝血因子是主要的替代治疗选择；农村患者首次出血年龄早于城市患者，而首次诊断、治疗年龄晚于城市患者，关节畸形发生率高于城市患者。

血友病；临床特征；城市；乡村；唐山地区

雒建镭，谢燕燕，张嵩，等.唐山地区城乡血友病患者临床特征分析[J].中国全科医学，2016，19(10)：1178-1181.[www.chinagp.net]

Luo JL,Xie YY,Zhang S,et al.Clinical characteristics of patients with hemophilia in Tangshan urban and rural areas[J].Chinese General Practice，2016，19(10)：1178-1181.

血友病是临床上最常见的遗传性出血性疾病，分为血友病A和血友病B，临床表现主要是自发性或创伤后出血不止，最常见于关节肌肉出血，颅内出血死亡率高。依据血浆凝血因子水平可分为3型：<1%为重型，1%～5%为中型，5%(不包括5%)～40%为轻型[1]。在基因治疗成熟之前，血友病尚无根治方法，替代治疗是主要采取的措施。我国与发达国家相比，血友病仍然存在诊治延迟、凝血因子用量不足等问题，导致患者致畸致残率高。本研究旨在了解唐山地区城乡血友病患者的临床特征及其差异性，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2010年5月—2011年6月在华北理工大学附属医院就诊的血友病患者83例。纳入标准：(1)确诊及分型依据世界血友病联盟指南(WFH)[1]；(2)居住地在农村，享受新型农村合作医疗的患者定义为农村患者；(3)居住地在唐山市区，享受城镇居民基本医疗保险或城镇职工基本医疗保险的患者定义为城市患者。排除标准：获得性血友病及其他先天性出血性疾病。本研究经过伦理委员会批准，所有纳入研究中的患者签署知情同意书。

1.2 方法 患者在就诊时填写由课题组自行设计的《唐山市血友病患者信息管理中心登记表》，在填写过程中，遇到不懂的题目，由医师给予解释，不使用暗示性词语，确保填写内容的真实性。内容主要包括年龄、性别、家族史；血友病类型、凝血因子水平和首次出血、诊断、治疗年龄及出血部位、关节畸形、替代治疗制品、抑制物检测；是否合并HBV、HCV、HIV感染。

2 结果

2.1 血友病诊断及分型 共诊断血友病患者83例，其中血友病A75例(90.4%)，血友病B8例(9.6%)；轻型13例(15.7%)，中型45例(54.2%)，重型25例(30.1%)；城市48例(57.8%)，农村35例(42.2%)。城市与农村患者血友病类型及凝血因子水平分型间差异无统计学意义(P>0.05，见表1)。

表1 城市与农村患者年龄、血友病类型及凝血因子水平分型比较

Table1Comparisonofage,typeofhemophiliaandclassificationofbloodcoagulationfactorlevelbetweenurbanandruralpatients

组别例数年龄(x±s,岁)血友病类型(例)血友病A血友病B凝血因子水平分型(例)轻型中型重型城市4819.6±1.542682713农村3519.0±1.233251812检验统计量值1.875a1.070b0.666cP值0.0640.3010.505

注：a为t值，b为χ2值，c为Z值

2.2 临床特征

2.2.1 性别、年龄 83例患者均为男性。年龄为8个月～71岁，平均为(19.4±11.2)岁；其中<6岁28例(33.7%)，6～16岁12例(14.5%)，>16岁43例(51.8%)；城市与农村患者年龄间差异无统计学意义(P>0.05，见表1)。

2.2.2 出血部位、出血类型、家族史及病毒感染情况 患者均存在出血现象，出血部位：关节出血30例(36.2%)，肌肉出血24例(28.9%)，皮下血肿18例(21.7%)，血尿7例(8.4%)，牙龈出血4例(4.8%)；出血类型：损伤后出血52例(62.6%)，自发性出血31例(37.4%)；城市与农村患者出血部位分布间差异有统计学意义(P<0.05)，而出血类型分布间差异无统计学意义(P>0.05，见表2)。患者家族史阳性率为23.0%(19/83)，其中城市为20.8%(10/48)，农村为25.7%(9/35)，二者间差异无统计学意义(χ2=0.273，P=0.601)；肝炎病毒感染阳性率为12.0%(10/83)，其中城市为6.3%(3/48)，农村为20.0%(7/35)，二者间差异无统计学意义(χ2=3.611，P=0.057)。未发现HIV感染病例。

2.2.3 首次出血、首次诊治及首次治疗情况 所有患者首次诊断与首次治疗年龄均明显滞后，城市与农村患者首次出血、首次诊断、首次治疗年龄间差异均有统计学意义(P<0.05，见表3)。

2.2.4 替代治疗制剂及抑制物检测 在替代治疗制品选择上，64例(77.1%)患者使用凝血因子Ⅷ(FⅧ)，7例(8.4%)使用凝血酶原复合物，12例(14.5%)使用冷沉淀或其他(见表4)。仅13例(15.7%)患者进行了抑制物检测，其中6例(7.2%)呈阳性。

表2 城市与农村患者出血部位、出血类型分布比较(例)

Table 2 Comparison of bleeding sites and type of hemorrhage between urban and rural patients

组别例数出血部位关节出血 肌肉出血 皮下血肿 血尿 牙龈出血出血类型损伤后出血 自发性出血城市48101814422721农村352064322510χ2值13.3221.993P值0.0010.158

表3 城市与农村患者首次出血、首次诊断、首次治疗年龄比较

Table 3 Comparison of age at initial bleeding,diagnosis and treatment between urban and rural patients

组别例数首次出血首次诊断首次治疗城市481.3±0.23.1±0.24.4±0.4农村350.9±0.23.7±0.25.3±0.3t值9.406-12.790-13.604P值<0.001<0.001<0.001

表4 城市与农村患者替代治疗制剂比较(例)

Table 4 Comparison of replacement therapeutic products between urban and rural patients

组别例数FⅧ凝血酶原复合物冷沉淀其他城市4836642农村3528142合计8364784

注：因部分频数较小，所以未进行统计学检验；FⅧ=凝血因子Ⅷ

2.2.5 关节畸形情况 患者关节畸形发生率为60.2%(50/83)，其中城市为50.0%(24/48)，农村为74.3%(26/35)，二者间差异有统计学意义(χ2=4.924，P=0.026)。

3 讨论

血友病是X-连锁隐性遗传病，通常男性发病，女性为携带者，80%～85%为血友病A，发病率为1/10 000，15%～20%为血友病B，发病率1/60 000[2]。我国是世界上人口基数最大的国家，根据血友病发病率推算，血友病患者在10万人左右，但目前全国登记注册的患者约8 000例，绝大多数血友病患者未得到及时的诊断和治疗[3]。为了更好对血友病进行防治管理，收集血友病患者临床资料和分析其临床特征具有重要意义。

本研究结果显示，城乡地区血友病患者均存在诊断和治疗时间明显延迟问题，且农村患者首次出血年龄早于城市患者，而首次治疗和首次诊断年龄晚于城市患者，这与Xuan等[4]等研究结果相似。综合分析其原因：一方面可能与我国医疗技术水平有关，基层医院无法进行检测，只有少数几家大型医院可以检测凝血因子水平，并且基层医护人员对于血友病认识不足，可能导致无法及时诊断；另一方面，对于血友病宣传教育工作不到位，群众对血友病意识薄弱，家长遇见患儿出血症状时，很难意识到此病，未及时就医。所以应加大对血友病的宣传力度，争取对患者进行及早的诊断和治疗，尽可能地减少患者并发症，提高患者的生活质量。

出血是血友病的典型特点，尤其是重型患者。出血部位以关节出血较常见，依次为膝、踝、肘、髋等负重关节，反复治疗不充分的关节出血，可造成不可逆的滑膜炎，进而损害关节软骨，致畸率极高[5]。本研究中关节和肌肉出血占65.1%，其次为皮下血肿(占21.7%)，关节畸形发生率为60.2%。尽管近年来替代治疗剂量及种类较过去有所增加，但研究发现血友病关节畸形发生率并未下降[6]，这可能与我国患者预防性替代治疗较少有关，在国外预防性凝血因子替代治疗后关节损伤及关节出血明显降低[7]。同时，本研究结果显示，农村患者关节畸形发生率高于城市患者，这可能与工作性质有关，农村患者劳作关节负重更大，且得不到充分治疗。

在基因治疗发展成熟之前，血友病尚无根治办法，替代治疗是主要选择。重组凝血因子是目前最高效的替代制品，本研究显示，77.1%的患者应用了凝血因子，无论是城市患者还是农村患者，凝血因子成为替代治疗首选，但凝血因子供应有限，且价格昂贵。据统计，唐山地区血友病患者平均每人每年医疗费用为10 000元左右，平均凝血因子剂量不足300 U/月，且均为按需治疗，仅2例应用预防治疗。目前唐山地区人均可支配收入为18 053元，对于一般家庭来讲经济负担过重[8]。对美国研究发现，轻型患者人均每年花费59 101美元，中型84 363美元，重型201 471美元[9]，远远超出我国患者治疗费用。在我国，据估算，如果仅仅保证生命，每年所需凝血因子500～800 U/kg；如果保证生活自理，需要1 000～1 200 U/kg；若希望获得与健康人相似的身心状态，起码需要3 000 U/kg。以从血浆中提取的凝血因子为例，每单位的价格为2元，以一个体质量30 kg的10岁孩子为例，生命保证需要4.8万元，基本生活质量保证需要9.6万元，正常身心健康需要28.8万元。而如果使用基因重组凝血因子，所需费用高达上述数字的4倍[10]。在发达国家，凝血因子有充足的供应，治疗已从按需治疗转为预防治疗，定时输入凝血因子，即使是重型患者，寿命基本与健康人群相似[11]。因为我国经济因素限制，部分省市替代治疗所需的药物并未在医保报销范围之内，并且绝大多数患者并未享受医疗保险，导致替代治疗及并发症所产生的医疗费用需要自己承担，同时大部分患者因为身体残疾，没有或者只有很少的收入。本研究结果显示，农村患者诊治时间晚于城市患者，关节畸形发生率高于城市患者，这使得农村患者的医疗状况更加令人担忧。

血友病治疗初期，血液制品应用广泛，导致肝炎病毒及HIV传播严重，国外自从有了重组凝血因子后，HIV感染率明显下降[12]，目前我国患者仍然使用血浆来源的凝血因子较多，本研究中患者肝炎病毒感染率仅为12.0%，未发现HIV感染。Xuan等[4]对我国1 226例血友病患者进行回顾性分析后发现肝炎病毒及HIV感染率均明显低于国外报道。随着科学技术的进步，对血浆来源的凝血因子制剂及其他血液制品的病原体灭活的改进，明显减少了传染病的传播。同时近几年我国开展对供血者进行HBsAg检测，以及血友病患者预防性接种乙肝疫苗，从而减少了乙肝的感染。另外，重组凝血因子是降低疾病传播的理想措施。但随之而来的问题是抑制物形成，血友病A约30%产生抑制物，血友病B约6%[13]，这是血友病治疗中需要克服的困难。本研究结果显示，行抑制物筛查的患者较少，患者及医生均应引起重视，避免严重出血或手术时输注凝血因子无效。

有研究显示，血友病A患者70%有明确家族史，血友病B有家族史少见[14]。本研究结果显示，血友病患者家族史阳性率仅为23.0%。这可能与过去我国医疗卫生条件有限，导致漏诊及误诊有关，也可能与我国所推广的独生子女政策有关，家庭成员减少，家族史表现弱化；其次也不排除家属隐瞒病情的可能性。

整体而言，唐山地区血友病患者的临床特征与我国血友病现状相似，且城乡差异性明显。虽例数较少，不足以得出结论，但也反映出患者存在诊治延迟、凝血因子用量不足的问题。患者经济负担重，尤其是农村患者，病情重且替代治疗不充分，关节畸形发生率较高。为改善血友病患者的生存率及生存质量，迫切需要国家及政府的大力支持，对患者用药医保提供帮助。另外，延长凝血因子半衰期的新型药物正在开发中[15]，为血友病治疗提供了新途径。

作者贡献：雒建镭负责研究实施；谢燕燕负责数据分析，撰写论文；张嵩和杨美荣负责资料收集；闫振宇负责研究设计，质量控制与审校；陈乃耀负责研究设计评估、成文，并对文章负责。

本文无利益冲突。

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Clinical Characteristics of Patients With Hemophilia in Tangshan Urban and Rural Areas

LUOJian-lei,XIEYan-yan,ZHANGSong,etal.DepartmentofHematology,NorthChinaUniversityofScienceandTechnologyAffiliatedHospital,Tangshan063000,China

Objective To analyze the clinical characteristics and the differences of patients with hemophilia in Tangshan urban and rural areas.Methods We enrolled 83 hemophiliac patients who received treatment in North China University of Science and Technology Affiliated Hospital from May 2010 to June 2011.Survey was conducted when the patients were receiving treatment by a self-designed registration form of Tangshan Hemophiliac Patient Information Management Center which covered age,gender,family history of hemophilia,type of hemophilia,blood coagulation factor level,age at initial bleeding,diagnosis,and treatment,bleeding sites,joint deformity,replacement therapeutic products,detection of inhibitor,and whether the infection of HBV,HCV and HIV was combined.Results The 83 patients were all males aged 8 months to 71 years,with an average age of (19.4±11.2).Among the patients,48(57.8%) patients were from urban area and 35(42.2%) patients were from rural area,and 75(90.4%) patients were with hemophilia A and 8(9.6%) patients were with hemophilia B.The number of patients with mild,medium and severe hemophilia was 13(15.7%)，45(54.2%) and 25(30.1%) respectively.As for bleeding sites,the number of patients with joint bleeding,muscle bleeding,subcutaneous hematoma,hematuresis and gum bleeding was 30(36.2%)，24 (28.9%)，18(21.7%)，7(8.4%)，and 4(4.8%) respectively.As regards hemorrhage type,52(62.6%) patients had bleeding after injury and 31(37.4%) patients had spontaneous bleeding.The family history of positive hemophilia was 23.0%(19/83).The rate of positive hepatitis virus infection was 12.0%(10/83),and no HIV infection cases were found.The incidence of joint deformity was 60.2%(50/83).With regards to the choice of alternative therapeutic products,64(77.1%) patients used FⅧ and 7(8.4%) patients used prothrombin complex,with cryoprecipitation and others used by 12(14.5%)patients.There were just 13(15.7%) patients who had detection of inhibitor,and the results of 6(7.2%) patients were positive.There were no significant differences in age,type of hemophilia,blood coagulation factor classification,hemorrhage type,family history of positive hemophilia and the positive rate of hepatitis virus infection between urban patients and rural patients(P>0.05),but there were significant differences in bleeding sites and the incidence of joint deformity (P<0.05).For urban patients,the age at initial bleeding,diagnosis and treatment was (1.3±0.2),(3.1±0.2) and (4.4±0.4) respectively.For rural patients,the age at initial bleeding,diagnosis and treatment was (0.9±0.2),(3.7±0.2) and (5.3±0.3).Urban patients and rural patients were significantly different in the age at initial bleeding,diagnosis and treatment (P<0.05).Conclusion Hemophiliac patients in Tangshan urban and rural areas all have late diagnosis and treatment,and blood coagulation factor is a major replacement treatment option.Rural patients have lower age at initial bleeding than urban patients,but have higher age at initial diagnosis and treatment.The incidence of joint deformity was higher in rural patients than urban patients.

Hemophilia;Clinical features;Cities;Rural areas;Tangshan area

河北省省级重大医学科研课题(zd2013088)

063000河北省唐山市，华北理工大学附属医院血液科

陈乃耀，063000河北省唐山市，华北理工大学附属医院血液科；E-mail：nychenncmc@163.com

R 554.1

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.10.015

2015-12-06；修回日期：2016-02-11)

崔沙沙)