999感冒灵浓缩过程蒙花苷热降解规律研究

邓海欣 潘红烨 陈周全 张跃飞 王龙虎

[摘要]蒙花苷为999感冒灵颗粒处方中野菊花代表性黄酮类成分，是感冒灵颗粒剂重要的中药有效成分。蒙花苷属于热敏性化合物，易受热降解，其热稳定性差是影响感冒灵质量控制的难题之一。该研究以成分保留率为评价指标，考察了溶液浓缩温度、真空度和浓缩时间等因素的影响作用，探讨了浓缩过程蒙花苷受热降解的变化规律。研究结果表明，蒙花苷的热降解变化符合一级反应特征，浓缩过程只要控制温度和时间，可有效地避免蒙花苷损失。该研究成果对于感冒灵颗粒剂生产工艺有指导作用，中药水提液的浓缩温度宜控制在85 ℃以下，浓缩时间不超过93 h，以保证蒙花苷损失率不超过10%；如果浓缩温度在85 ℃以上，要控制同样的蒙花苷损失率，浓缩时间则不能超过5 h，以保证浓缩液中蒙花苷损失量小于10%。

[关键词]蒙花苷；浓缩过程；热稳定；感冒灵

[Abstract]Ganmaoling granule， with annual sale of over one billion yuan， is the first brand of domestic cold medicine sales As the only traditonal Chinese medicine（TCM） quality control indicator of Ganmaoling granule， linarin is thermally unstable Its content will be changed significantly during the production process， which would then affect the quality of the finished product In this paper， the law of degradation of linarin was investigated The experimental results showed that degradation reaction of linarin belongs to the first reaction characteristics The effective methods to reduce the loss of linarin would be realized fortunately by strictly controlling the heating temperature or shortening the heating time

[Key words]linarin； concentration process； thermal stability； Ganmaoling granules

doi：10.4268/cjcmm20160803

感冒灵是国内感冒药销量第一品牌，年销售额超10亿。感冒灵颗粒是由中西药组方的大品种，具有解热镇痛的作用，临床用于治疗感冒引起的头痛，发热，鼻塞，流涕，咽痛等[1]。由于在《药品管理法》实施之前上市，限于当时的研发水平及生产设备条件，感冒灵颗粒的制备方法和工艺控制参数较为粗糙，经常出现产品批间差异大、可控性差的问题，迫切需要进行中药大品种技术升级。

蒙花苷是感冒灵处方中野菊花代表性黄酮类有效成分，是其中重要的中药有效成分[2]。已有研究[3]报道，蒙花苷受热不稳定。在感冒灵颗粒制剂生产中，凡是需长期受热的过程都可能影响蒙花苷的含量，从而使药品质量出现问题。而提取液的浓缩过程一般时间较长、温度较高，易使热敏性有效成发生化学变化[4]。据生产企业反映，在感冒灵颗粒生产中，蒙花苷的总回收率不到30%，其主要损失在提取液的浓缩环节。为了改进感冒灵工艺，本研究拟考察中药提取液浓缩过程中蒙花苷的热稳定性，定量表征蒙花苷在蒸发过程的热降解规律，以寻找切实可行的控制感冒灵颗粒质量、缩小批次间差异的有效方法，达到中药大品种技术改造和产品质量提升的目的。

1材料

高效液相色谱仪（Agilent 1200，美国安捷伦公司）；R10025旋转蒸发器（上海申生科技公司）；PKS24型电热恒温水浴锅（上海精宏实验设备有限公司）。

蒙花苷对照品（成都曼斯特公司，批号MUST12081203）；实验中药材均由华润三九医药股份公司提供，并由该公司技术员文端分别鉴定为菊科植物野菊Chrysanthemum indicum L的干燥头状花序、芸香科植物三叉苦Evodia lepta （Spreng） Merr的干燥茎和枝、菊科植物金盏银盘Bidens biternata （Lour） Merr et Sherff的干燥全草、冬青科植物梅叶冬青Ilex asprella （Hooket Arn） Champ ex Benth的干燥根及茎。所用的试剂中，甲醇为色谱纯，其他试剂为分析纯。

2方法

21蒙花苷含量测定方法参考文献[5]的方法。

22感冒灵提取液制备按感冒灵处方1/10的量称取药材（野菊花246 g、岗梅736 g、三叉苦491 g、金盏银盘327 g）共180 g，加7倍量的水煎煮3次，每次2 h，合并3次提取液，过滤，备用。

23提取液浓缩过程研究取感冒灵提取液适量于蒸发器中，设定不同浓缩温度，在恒温水浴锅中蒸发浓缩。分别于设定时间点进行取样，然后测定蒙花苷含量，并计算蒙花苷保留率。每组实验平行3次取平均值，结果见图1。

保留率=浓缩液中蒙花苷浓度×浓缩液体积提取液中蒙花苷浓度×提取液体积×100%

由图1可知，在浓缩过程中，感冒灵提取液中蒙花苷损失量随温度升高和时间延长而增加。而且，随着温度的上升，蒙花苷损失速率加快。

24真空度和温度对蒙花苷的影响分别量取适量所制备提取液置于烧瓶中，于恒温水浴锅中蒸发浓缩。调节不同的真空度使其在不同的温度下浓缩。过程控制浓缩液的温度。待浓缩液密度达到110时停止浓缩，放置冷却后定容、取样、测定蒙花苷含量，结果见表1。

3结果与讨论

31热降解模型确定目前，对于有效成分降解的研究，研究者经常采用反应动力学方程表征[68]，其模型如下。

-dcidt=kcni（1）

式中ci为溶液中有效成分浓度，n为反应级数，k为反应速率常数，t为保留时间。

蒙花苷浓度的对数值与时间呈线性关系，见图2，表明蒙花苷的热降解变化符合一级反应特征，其降解速率方程如下。

kt=lnci-lnc0（2）

亦即，lgci=-kt+λ（3）

其中ci和c0分别为溶液中蒙花苷质量浓度和起始浓度（g·L-1）；t为浓缩时间（h）；λ为常数。

32热降解动力学根据式（3），可求出蒙花苷在不同温度下的热降解反应速度常数k，同时定义tm为有效成分蒙花苷保留率下降至m的时间，cm为浓缩液中保留率为m时的蒙花苷浓度。因此，tm的计算公式如下。

tm=-lgcm-λk（4）

对于感冒灵来说，设定蒙花苷保留率的下限为90%，故以t09为有效期，即感冒灵浓缩过程的质控指标。各温度下，蒙花苷的降解动力学方程式和t09见表2。

从表2可知，蒙花苷的降解速率常数k随着温度升高而增大，超过85 ℃时增幅更大。而降解速率常数越大，蒙花苷降解相同比例所需的时间越短。由于70，85 ℃的降解速率常数比较接近，因此70，85 ℃条件下，浓缩液中蒙花苷降解10%所需时间比较接近，分别为102，93 h。而100 ℃条件下浓缩液中蒙花苷降解速率常数大幅增加，降解量到达10%所需时间大大缩短，仅为55 h。研究结果表明，生产中感冒灵的中药水提液浓缩时，其温度不宜超过85 ℃，浓缩时间不超过93 h，才能保证蒙花苷损失量不超过10%。同样地，如果浓缩液的浓缩温度超过85 ℃，要保证其中蒙花苷的热损失量小于10%，那么，浓缩时间应该控制在5 h以内。这一点实际生产中没有引起重视，所以蒙花苷热损失较为严重。

据企业反映，感冒灵中药提取液浓缩采用连续性大批量的生产。因为是水提液，如果不是在真空下浓缩，感冒灵提取液浓缩温度较高，而且因为设备和工艺控制的原因，其浓缩时间往往都会超过5 h。因此，根据本文的蒙花苷降解动力学方程式，感冒灵提取液的浓缩工艺必须在真空浓缩设备中完成，而且真空度应该保持良好。这样，物料的沸腾温度可控制在85 ℃以下。另一方面，物料的加热时间不宜过长，所以浓缩过程要求及时出料。这一研究结论，对于其他中药生产企业，也有参考价值。因为在实际生产中，为了提高浓缩效率，缩短生产周期，许多企业往往设定较高的浓缩温度，有时甚至达90℃以上。这种做法对于有效成分热稳定的品种是可行的，但是对于一些有效成分热不稳定的中药（如感冒灵），则需深入考察有效成分的热降解规律，寻求合适的温度与时间匹配，达到减少有效成分损失兼顾浓缩效率的目的。

[参考文献]

[1]白金叶，薛燕，程桂芳. 999感冒灵冲剂药效研究[J]. 中药药理与临床，2002，18（1）：38.

[2]韩越，许浚，张铁军. 蒙花苷溶解度及油水分配系数的研究[J]. 药物评价研究，2012，35（2）：120.

[3]刘承萍，曾元儿，高峰. 野菊花中蒙花苷的热稳定性研究[J]. 今日药学，2011，21（2）：88.

[4]袁珂，俞莉. 真空薄膜浓缩装置的研制及应用研究[J]. 分析化学，2005，33（9）：1358.

[5]邓海欣，闫海杰，陈周全，等. 感冒灵水提工艺的正交试验法优选[J]. 时珍国医国药，2015（2）：353.

[6]任迪峰，王建中，王晓楠. 地黄和麦冬干燥质量退化动力学研究[J]. 北京林业大学学报，2004，26（1）：70.

[7]Saguy I， Karel M. Modeling of quality deterioration during food processing and storage [J]. Food Technol， 1980， 34（2）：78.

[8]Majsv B. Statistical aspects of kinetic modeling for food science problems [J]. J Food Sci， 1996， 61（3）：477.

[责任编辑孔晶晶]