艾滋病对免疫学的启示和艾滋病之治疗与疫苗探索

张海鹏　张效云　李新兵　李玉清　鲁晓擘

在前期工作[1]的基础上，继续探讨艾滋病对免疫学的启示和艾滋病的治疗与疫苗研制等问题。

1 艾滋病发病机制对基础免疫学的启示

在前期工作[1]中，我们论述了AIDS的发病机制的部分问题，AIDS虽然表面上表现为CD4+T细胞的减少，但实质很大程度上表现为抗原摄取、加工、提呈功能障碍。树突状细胞是抗原提呈功能最强的免疫细胞，巨噬细胞次之。大多数AIDS患者体内HIV-1首先以巨噬细胞为靶细胞[1-2]，HIV-1 感染使巨噬细胞等吞噬细胞吞噬功能缺陷， 导致细胞凋亡，尤其在AIDS晚期[2]，巨噬细胞分泌IL-1激活CD4+T细胞的功能[3]必然也受影响；在AIDS晚期，大量CD4+T细胞被感染而不能产生巨噬细胞活化因子、γ型干扰素（I F N–γ）进一步激活巨噬细胞[3]。

王亚男等[4]已发现， HIV感染长期不进展者的树突状细胞明显高于典型进展的HIV感染者和AIDS病人（且CD11c+ DCs细胞绝对值与 CD4+T淋巴细胞绝对数量明显呈正相关）；自然杀伤细胞亦然。这进一步证实AIDS患者的抗原摄取、加工、提呈功能障碍问题。而周方圆等[5]还发现，HIV感染长期不进展者的自然杀伤细胞分泌γ型干扰素（I F N–γ）的水平、颗粒酶B 释放百分比均高于健康对照组，分泌I F N–γ的自然杀伤细胞百分比与病毒载量呈显著的负相关。这其实提示，自然杀伤细胞不仅参与固有免疫（非特异性免疫），而且可以通过抗体依赖的细胞毒细胞作用（ADCC，属细胞免疫）发挥特异性免疫学作用。在进化上，自然杀伤细胞可能是自然杀伤T细胞（NKT）与CD8+T细胞的起源，NKT与CD8+T细胞计数呈正比[6]进一步提示这一点。而从自然杀伤细胞计数与CD4+T细胞计数呈正比[6]看，自然杀伤细胞虽不直接参与抗原提呈，却可能通过杀伤病原体增加体内的外源抗原的浓度，以供巨噬细胞等吞噬、加工、提呈抗原和分泌IL-1激活CD4+T细胞；分泌I F N–γ的自然杀伤细胞以I F N–γ激活巨噬细胞。

B细胞对T细胞依赖性抗原的识别无需经抗原提呈细胞的加工和处理[7]，尽管如此，较高效价的抗体的产生，可能需要CD4+T细胞与抗原提呈细胞（巨噬细胞等）对B细胞（进而浆细胞）的共同活化。这也是AIDS对基础免疫学的启示。事实上，在我们文献[1]中已经应用了类似理念。

2 AIDS的免疫治疗策略

虽然高效抗逆转录病毒疗法使HIV–1感染/AIDS的治疗得到很大的改善，但单纯的高效抗逆转录病毒治疗无法彻底治愈 HIV 感染和进行免疫功能重建，免疫治疗作为一种控制 HIV 感染的新途径受到关注[8]。在文献[1]中，我们已提到不少的免疫治疗的问题。

后天性弓形虫病即获得性弓形虫病，发生于（广义）机会性感染，包括艾滋病或应用免疫抑制剂后的免疫抑制状态；而艾滋病患者的机会性感染，治疗效果不甚理想。由此即不难看出，研制刚地弓形虫病的预防性疫苗[9]很重要。而更重要的是，从北医文献[10]看，艾滋病患者的获得性弓形虫病之后，淋巴细胞有增加，而T细胞在淋巴细胞中具有重要地位，从而T细胞数量将随之增加，因此，如果以专门研制的弓形虫疫苗做为艾滋病患者的治疗性疫苗，很可能有一定的促进T淋巴细胞数量恢复、辅助免疫功能之重建的作用，其效果应该比间日疟的疟原虫[1]效果好。

3 关于AIDS的预防性疫苗

从迄今为止的研制HIV-1疫苗的长期实践的失败看，疫苗的预防谱不宜过宽。应着重于R5型（以CCR5为辅助受体）的HIV-1的疫苗。依据如下：

中国预防医学科学院[11]报告的安徽、河南两地的45例HIV-1感染者，43例涉及CCR5。而CXCR4也是从前者变异的[1-2]，除了输血途径直接传播，很可能几乎没有以CXCR4感染首先发病的。而另一个重要HIV-1侵袭的靶细胞——未成熟的树突状细胞对易被CCR5株HIV-1感染的敏度是被CXCR4株的100～1000倍[12]。卫生部艾滋病免疫学重点实验室（2011）报告的12例，其中11例亦是R5型[13]。

在文献[1]中，我们（2009）强调的也是R5型；当时提出的gp120的朊蛋白的假说[1]，已于两年后（2011年）被南方医科大学谭穗懿的研究[14]初步证实；对文献[1]其他疫苗思路或值得进一步关注。或不宜唯西洋马首是瞻[15-16]。要进一步重视反证[17-18]、归谬之逻辑推理法以及一元化诊断、判断思维[18-19]的应用。

R5型（及双嗜型）HIV-1主要感染巨噬细胞，后者也是利什曼原虫[20-21]的宿主靶细胞（首都医大友谊医院教授钟惠澜先生对利什曼原虫之黑热病的研究有很大贡献，连张孝骞先生都高度赞同）。研制R5型HIV-1与利什曼原虫的联合疫苗很可能更有利于激发主动免疫。同时加入免疫佐剂（含IL-4等基因佐剂[22]）等方法值得考虑，详细参阅文献[22]等。

致谢

承蒙国务院刘延东首长、中央军委许其亮将军、中共新疆自治区委张春贤首长、孙金龙首长、北京市委郭金龙首长与王安顺首长亲切关怀！承蒙河北北方学院教授张力先生、军事医学科学院教授贺福初先生与秦伯益先生、北京大学教授饶毅先生、清华大学教授施一公先生、解放军302医院教授王福生先生提出重要指导意见！承蒙涿鹿县医院生化实验中心梁晓兰副主任检验师与中国union医大公共卫生系硕士孙亚坤医生对本课题做了许多工作及提出重要见解，特别承蒙鲜花盛开网络科学技术有限公司暨徐静蕾老师鼎力支持与帮助，谨致谢忱！

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[责任编辑：杨玉洁]