人血白蛋白和羟乙基淀粉对肝移植术后早期肺部并发症的影响

薛欣 袁莉 李如霞 饶伟



·论著·

人血白蛋白和羟乙基淀粉对肝移植术后早期肺部并发症的影响

薛欣1袁莉1李如霞1饶伟2

目的 探讨肝移植术中应用人血白蛋白(HSA)和羟乙基淀粉(HES)与术后早期肺部并发症的关系，为肝移植术中合理的液体治疗提供依据。方法 回顾性分析青岛大学附属医院器官移植中心2014年4月至2016年1月60例肝移植受者临床资料。根据术中输注液体分为HSA组和HES组。观察两组受者术前(T1)、无肝期(T2)、新肝期(T3)、术后24 h(T4)、术后48 h(T5)肺功能指标、炎性因子变化情况，以及术后机械通气时间、入住ICU时间和肺部并发症发生情况。结果 两组受者年龄、体质量指数、术前Child-Pugh评分和血气指标，以及术中失血量、输血量、手术时间等一般情况具有可比性(P均>0.05)。HSA组受者T4和T5两个时间点肺动脉压低于HES组，差异均有统计学意义(t=-7.016、-7.374,P均<0.05)；T2至T5 4个时间点肺毛细血管楔压低于HES组，差异均有统计学意义(t=-7.526、-7.050、-6.213、-6.158,P均<0.05)；T2和T3两个时间点肺动态顺应性高于HES组，差异均有统计学意义(t=4.832、5.041,P均<0.05)。HSA组受者机械通气时间、入住ICU时间、肺部感染发生率、急性肺损伤发生率均低于HES组，差异有统计学意义(t=-2.088、-3.738,χ2=4.02、4.02,P均<0.05)。HSA组受者IL-6在T5时间点低于HES组(t=-5.452,P<0.05)，TNF-α在T3、T4、T5 3个时间点均低于HES组(t=-4.724、-3.815、-2.719,P均<0.05)，而IL-10在T5高于HES组(t=2.22,P<0.05)。结论 肝移植术中应用HSA在改善肺功能，减轻炎症性肺损伤和减少肺部并发症方面可能优于HES。

肝移植； 白蛋白； 羟乙基淀粉； 肺部并发症

随着肝移植技术和治疗水平不断提高，肝移植已成为终末期肝病最有效的治疗方法。然而，肝移植手术创伤大、时间长，术中需要大量输血、补液，易导致术后肺部并发症的发生。文献报道，肝移植术后肺部并发症的发生率可高达70%[1-4]。在肝移植术中，血浆制品人血白蛋白(human serum albumin，HSA)和血浆代用品羟乙基淀粉(hydroxyethyl starch，HES)被广泛应用，但关于上述两种药品对肝移植术后肺部并发症的影响研究较少。本文回顾性分析青岛大学附属医院器官移植中心肝移植受者临床资料，探讨肝移植术中应用HSA和HES对受者术后肺部并发症的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年4月至2016年1月于本院行同种异体原位肝移植手术的受者。入选标准：原发病为终末期肝硬化，年龄40～60岁，体质量59～75 kg，术前终末期肝病模型评分10～30分，Child-Pugh评分6～12分，美国麻醉医师协会分级Ⅱ～Ⅳ级，术中输注HAS或HES，肝移植手术成功。排除标准：术前合并肺部疾病，术前吸入空气血氧分压低于60 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa，下同)，血清白蛋白<26 g/L，存在急性感染、左心衰竭、消化道出血、脑血管病变、大量输血或其他活动性疾病，手术过程中生命体征不稳定，有明显低血压、低体温、心律失常、大出血等可能加重机体炎症反应的情况。最终入选60例受者，术后均给予机械通气、抗排斥反应、抗感染及对症支持治疗。根据移植术中输注胶体液的不同，分为HSA组和HES组，每组各30例。研究方案经医院伦理委员会批准。

1.2 麻醉与手术方法

受者麻醉前30 min肌肉注射苯巴比妥钠和东莨菪碱，转运至手术室后给予面罩吸氧，常规监测心电图、无创动脉血压及脉搏血氧饱和度。建立上肢静脉通路后，用咪达唑仑0.05 mg/kg、丙泊酚1 mg/kg、顺苯磺酸阿曲库铵0.1 mg/kg和舒芬太尼0.5 μg/kg行麻醉诱导，气管插管后行机械通气。行右侧颈内静脉穿剌，置入8 F静脉双腔管，用于输血、补液及给药；放置Swan-Ganz漂浮导管，连接心排量监测仪。吸入0.5%～3.0%七氟醚维持麻醉，顺苯磺酸阿曲库铵10～12 mg/h维持肌松，术中酌情追加舒芬太尼10～30 μg/次。呼吸机潮气量设置为6～8 mL/kg，呼吸频率10～12次/min，氧流量2.5 L/min，术中根据血气分析结果调整吸入氧浓度(fraction of inspired oxygen，FiO2)，维持呼气末二氧化碳分压在 35～45 mmHg。HSA组受者术中全程输注HSA(山东泰邦生物制品有限公司)及醋酸钠林格注射液(湖南康源制药有限公司)，HSA输注浓度为4%；HES组受者全程输注HES 200/0.5氯化钠注射液(杭州民生药业集团有限公司)，不输注晶体。补液速度和补液量根据受者具体临床表现和体征进行评估和控制[5]。以温毯机及输血输液加温仪保持体温36～37 ℃。

两组受者手术方式均为同种异体原位肝移植，均未采用下腔静脉转流。术中及术后3 d内每天监测肺动脉楔压、中心静脉压(为避免感染，中心静脉导管最多保留3 d)。术后每天监测血常规、肝肾功能、凝血功能以及血气分析。术后5 d内每天床旁拍胸片。

1.3 观察指标

观察术前(T1)、无肝期(T2)、新肝期(T3)、术后24 h(T4)、术后48 h(T5)5个时间点以下指标的变化：

(1)动脉血气分析指标：抽取桡动脉血1 mL行血气分析(GEM Premier 3000血气分析仪，美国IL公司)，记录动脉血氧分压(oxygen partial pressure，PaO2)及氧合指数(PaO2/FiO2)。

(2)肺功能指标：肺动脉压(pulmonary artery pressure，PAP)、肺毛细血管楔压(pulmonary capillary wedge pressure，PCWP)、肺血管阻力(pulmonary vascular resistance, PVR)、肺动态顺应性(dynamic compliance，Cdyn)。

(3)血浆炎性因子：抽取静脉血5 mL，500×g离心10 min，取上清液装入500 μL Eppendorf管内置于-70 ℃冰箱保存；血浆标本收集完成后从冰箱取出，放置冰上完全解冻后，采用ELISA 法(EnSpire多标记微孔板检测仪，美国PE公司)测定IL-6、TNF-α和IL-10。

(4)其他：受者机械通气时间、入住ICU时间、根据床旁胸片的变化记录受者术后7 d内急性肺损伤(acute lung injury，ALI)和肺部感染的发生率。

1.4 统计学方法

2 结 果

2.1 一般情况

60例受者手术均成功，术后7 d内无死亡。两组受者年龄、体质量指数以及术前、术中一般情况差异均无统计学意义(P均>0.05)，见表1。

2.2 两组受者肺功能指标比较

T4和T5两个时间点，HSA组受者PAP分别为(13.6±1.3)mmHg和(12.3±1.5)mmHg，均低于HES组[(19.6±4.5)mmHg和(17.8±3.8)mmHg]，差异均有统计学意义(t=-7.016、-7.374，P均<0.05)。T2至T5 4个时间点，HSA组和HES组受者PCWP分别为(6.3±2.1)mmHg和(11.0±2.7)mmHg、(9.1±3.9)mmHg和(16.2±3.9)mmHg、(10.4±2.8)mmHg和(17.0±5.1)mmHg、(10.9±3.2)mmHg和(17.2±4.6)mmHg，差异均有统计学意义(t=-7.526、-7.050、-6.213、-6.158，P均<0.05)。T2和T3两个时间点，HSA组受者Cdyn分别为(70±11)mL/cmH2O和(69±11)mL/cmH2O，均高于HES组[(58±8)mL/cmH2O和(57±7)mL/cmH2O]，差异均有统计学意义(t=4.832、5.041，P均<0.05)。两组受者PVR、PaO2/FiO2在5个时间点差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表2。

表1 HSA组和HES组肝移植受者一般情况比较(±s)

注： HSA. 人血白蛋白；HES. 羟乙基淀粉；-. 无数据；PCO2. 二氧化碳分压；PaO2/FiO2. 氧合指数；1 mmHg=0.133 kPa

表2 HSA组和HES组肝移植受者5个时间点肺功能相关指标(±s)

注： HSA. 人血白蛋白；HES. 羟乙基淀粉；T1. 肝移植术前；T2. 无肝期；T3. 新肝期；T4. 术后24 h；T5. 术后48 h；PAP. 肺动脉压；PCWP. 肺毛细血管楔压；PVR. 肺血管阻力；PaO2/FiO2. 氧合指数；Cdyn. 肺动态顺应性；a. 与HSA组比较，P<0.05；1 mmHg=0.133 kPa；*. 因术后T4～T5受者多已拔除气管导管，故仅观察T1～T3肺动态顺应性

2.3 两组受者血浆炎性因子比较(表3)

HSA组和HES组受者T5时间点IL-6浓度分别为(73±19)ng/L和(96±12)ng/L，差异有统计学意义(t=-5.452,P<0.05)。HSA组受者T3至T5 3个时间点TNF-α浓度分别为(307±59)pg/L、(365±87) pg/L和(430±69) pg/L，均低于HES组[(391±97)pg/L、(462±104)pg/L和(482±79)pg/L]，差异均有统计学意义(t=-4.724、-3.815、-2.719,P均<0.05)。HSA组受者T5时间点IL-10浓度为(599±143)ng/L，高于HES组(515±150) ng/L，差异有统计学意义(t=2.22,P<0.05)。

表3 HSA组和HES组肝移植受者5个时间点血浆炎性因子比较(±s)

注： HSA. 人血白蛋白；HES. 羟乙基淀粉；T1. 肝移植术前；T2. 无肝期；T3. 新肝期；T4. 术后24 h；T5. 术后48 h；a. 与HSA组比较，P<0.05

2.4 两组受者肝移植术后早期预后相关指标比较

术后7 d内共有17例受者发生了肺部感染，同时被诊断为ALI，其中HSA组5例，HES 组12例。HSA组受者机械通气时间、入住ICU时间、肺部感染发生率、ALI发生率均低于HES 组，差异有统计学意义(t=-2.088、-3.738,χ2=4.02、4.02,P均<0.05)。见表4。

表4 HSA组和HES组肝移植受者肝移植术后早期预后相关指标

注： HSA. 人血白蛋白；HES. 羟乙基淀粉；ALI. 急性肺损伤；-. 无数据

3 讨 论

肝移植手术时间长、操作复杂、出血量大，对全身血流动力学干扰大，且肝移植受者术前常合并门脉高压症、低蛋白血症、大量腹水等情况，多有潜在或明显的有效血容量不足。因此，术中容量管理的目标是既要保证充足的有效血容量和良好的组织器官灌注，还要尽量减少相关并发症。

HSA是一种小分子量、非糖基化、带负电荷的血清蛋白，具有结合、运输血液中小分子物质、抗氧化[6]、抑制炎症反应[7]以及酶活性等多种生理功能[8]。有证据表明，HSA的硫氢基可通过其氧化还原状态介导炎性细胞的调节信号[9]；因此，HSA可调控休克复苏后的中性粒细胞/内皮细胞相互作用，从而减轻肺损伤[10]。有学者采用不同的液体对失血性休克猪模型进行复苏，结果显示与休克前相比，HSA组体内中性粒细胞数量无明显变化，而人工胶体组和晶体组体内中性粒细胞数量明显增加；提示使用HSA进行液体复苏不会激活炎性反应，并可减少因IL、IFN大量释放对机体造成的进一步损伤[11]。此外，HSA可通过改善器官血液灌注、结合药物等对多种疾病状态下的器官功能起保护作用。

HES是目前我国最常用的血浆代用品之一。我国由于血源短缺，输血费用昂贵并可能引起免疫抑制以及传播血源性疾病，只有在具有明确输血指征时才使用血液制品来补充血容量。在临床麻醉和创伤救治中，常使用HES确保大型手术和严重创伤患者血容量正常。

肝移植术中、术后常规进行肺功能监测，及时调整输液速度和液体入量[12-13]，减少扩容对肺功能的影响[14-15]。常用监测指标包括PaO2、Cdyn、PAP、PCWP和PVR等，能直观地反映肺功能情况，其变化与受者预后密切相关。Cdyn主要由肺泡表面张力、肺弹性阻力决定，可较敏感地反映肺实质的病理改变[16]。炎症反应程度愈重，Cdyn降低愈明显[17]。Cdyn降低常见于：限制性肺疾病，包括各种类型肺纤维化、胸膜纤维化等；肺泡充填性疾病，如肺水肿、肺充血、肺泡出血、肺泡蛋白沉积症等。本研究中，HSA组受者无肝期和新肝期Cdyn高于HES组，而术后(T4和T5)PCWP和PAP低于HES组；且HSA组受者机械通气时间、入住ICU时间及术后肺部感染、ALI发生率均低于HES组(P均<0.05)；提示与HES比较，HSA可能对改善肝移植受者肺功能和降低肺部并发症的效果更好。

ALI指由非心源性的严重肺内、外致病因素如严重感染、创伤、休克、中毒、弥漫性血管内凝血等导致的急性进行性加重的呼吸困难和难治性低氧血症，进一步发展可演变成为急性呼吸窘迫综合征。研究表明，多种炎性介质及效应细胞共同参与，呈级联放大的瀑布样炎症继发性损伤与继发性弥漫性肺实质损伤导致的机体炎症反应失控，是导致ALI的根本原因[18]。炎症性肺损伤的一个重要环节是细胞因子的改变，促炎因子和抗炎因子的变化可反映肺损伤的严重程度[19]。TNF-α被认为是引起ALI重要的促炎因子之一[20]。IL-6可与TNF-α共同启动炎症反应[21]。而IL-10是重要的抗炎因子和免疫抑制剂，通过多种机制下调炎症反应。Schneider等[22]研究表明，抗IL-10治疗可以使IL-6 mRNA转录增强，IL-10在全身性炎症反应过程中起保护作用。本研究中，HSA组受者IL-6在术后48 h(T5)低于HES组，TNF-α在新肝期(T3)、术后24 h(T4)和术后48 h(T5)均低于HES组，而IL-10在术后48 h(T5)高于HES组，推测HSA在减轻肺炎症反应方面优于HES。

本研究初步提示，肝移植术中应用HSA在改善肺功能、减轻炎症性肺损伤和减少肺部并发症方面优于HES。然而，本研究病例数较少，观察时间较短，可能存在未被发现的肺部并发症，还需要大规模、多中心的随机对照试验来进一步验证。

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(本文编辑：鲍夏茜)

薛欣, 袁莉, 李如霞, 等. 人血白蛋白和羟乙基淀粉对肝移植术后早期肺部并发症的影响[J/CD]. 中华移植杂志：电子版, 2016,10(4):169-173.

The influence of human serum albumin and hydroxyethyl starch on pulmonary complications in the early stage after liver transplantation

XueXin1,YuanLi1,LiRuxia1,RaoWei2.1

DepartmentofAnesthesiology,2DepartmentofOrganTransplantCenter,theAffiliatedHospitalofQingdaoUniversity,Qingdao266003,ChinaCorrespondingauthor:YuanLi,Email: 18661807210@163.com

Objective To discuss the relationship between application of human serum albumin (HSA) or hydroxyethyl starch (HES) and pulmonary complications in the early stage after liver transplantation, and to provide the basis for reasonable fluid therapy during liver transplantation. Methods The clinical data of 60 liver recipients from Organ Transplant Center in the Affiliated Hospital of Qingdao University between April 2014 and January 2016 were retrospectively analyzed. The recipients were divided into HSA group and HES group. Lung function indexes and inflammatory factors at the four-time points of preoperative (T1), anhepatic phase (T2), a new liver stage (T3), 24 h after surgery (T4), 48 h after surgery (T5), and postoperative mechanical ventilation time, ICU stay time and the occurrence of pulmonary complications were observed. Results General conditions including age, body mass index, preoperative Child-Pugh score, blood-gas index, intraoperative blood loss, intraoperative blood transfusion and operation time of the two groups were comparable. Pulmonary artery pressure in HSA group was significantly lower than that of HES group at T4 and T5, respectively (t=-7.016, -7.374,Pall<0.05). Pulmonary capillary wedge pressure in HSA group was significantly lower than that of HES group at T2, T3, T4 and T5, respectively (t=-7.526, -7.050, -6.213, -6.158,Pall<0.05). Dynamic lung compliance in HSA group was higher than that of HES group at T2 and T3, respectively (t=4.832, 5.041,Pall<0.05). Mechanical ventilation time, ICU stay time, the incidence of pulmonary infection and acute lung injury in HSA group were lower than that of HES group, respectively (t=-2.088, -3.738,χ2=4.02, 4.02,Pall<0.05). Plasma IL-6 in HSA group was lower than that of HES group at T5 (t=-5.452,P<0.05), and plasma TNF-α in HSA group was lower than that of HES group at T3, T4 and T5 respectively (t=-4.724, -3.815, -2.719,P<0.05). However, plasma IL-10 in HSA group was higher than that of HES group at T5 (t=2.22,P<0.05). Conclusions In the fields of improving pulmonary function, alleviating inflammation injury of pulmonary and reducing lung complications in liver transplantation, application of HSA may be better than HES.

Liver transplantation; Albumin; Hydroxyethyl starch; Lung complications

10.3877/cma.j.issn.1674-3903.2016.04.005

青岛市自主创新重大专项(14-6-1-6-zdzx-12)

266003 青岛大学附属医院麻醉科1，器官移植科2

袁莉, Email: 18661807210@163.com

2016-05-31)