唑来膦酸钠对围绝经期综合征伴骨质疏松患者的临床疗效及IL-8、IL-10、骨钙素水平的影响

方健，蒋宋怡，郑颖

(1.杭州市余杭区第三人民医院 药剂科，浙江 杭州 311115；2.浙江大学医学院附属邵逸夫医院 骨科，浙江 杭州 310016；3.杭州市余杭区仓前社区卫生服务中心 慢病管理科，浙江 杭州 311121)

唑来膦酸钠对围绝经期综合征伴骨质疏松患者的临床疗效及IL-8、IL-10、骨钙素水平的影响

方健1，蒋宋怡2Δ，郑颖3

(1.杭州市余杭区第三人民医院 药剂科，浙江 杭州 311115；2.浙江大学医学院附属邵逸夫医院 骨科，浙江 杭州 310016；3.杭州市余杭区仓前社区卫生服务中心 慢病管理科，浙江 杭州 311121)

目的 唑来膦酸钠对围绝经期综合征伴骨质疏松患者的临床疗效及白细胞介素-8(interleukin-8，IL-8)、白细胞介素-10(interleukin-10，IL-10)、骨钙素水平的影响。方法 选取2014年1月～2015年3月在杭州市余杭区第三人民医院的72例围绝经期综合征伴骨质疏松患者，随机分为2组，每组36例。对照组患者予常规口服碳酸钙D3以及阿尔法D3治疗，观察组在此基础上再给予唑来膦酸钠静脉滴注，连续治疗4 w。检测治疗前及治疗后患者血清炎性因子及骨代谢指标，测定视觉模拟评分法(visual analongue scale，VAS)及骨密度，比较其临床疗效。结果 与治疗前比较，2组血清碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、血清骨钙素(bone glaprotein，BGP)水平及VAS评分显著降低(P<0.05)，IL-8、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)水平降低(P<0.05)，IL-10水平升高(P<0.05)，腰椎(L1～4)、双髋以及股骨颈的骨密度(bone mineral density，BMD)均升高(P<0.05)；与对照组比较，血清ALP、BGP水平及VAS评分较低(P<0.05)，IL-8、TNF-α水平较低(P<0.05)，IL-10水平较高(P<0.05)，腰椎(L1～4)、双髋以及股骨颈的BMD较高(P<0.05)，治疗有效率较高(P<0.05)。结论 唑来膦酸钠治疗围绝经期综合征伴骨质疏松临床疗效显著，能有效缓解机体炎性症状及骨关节疼痛，抑制骨量的减少。

围绝经期综合征；骨质疏松；唑来膦酸钠；骨钙素

骨质疏松(osteoporosis，OP)是一种全身性、代谢性疾病，由于骨量减少、骨小梁以及骨膜等微细结构的破坏，临床表现以骨脆性增加、身长缩短、骨骼疼痛、易于骨折等[1]症状为主。随着社会的进步以及人口老龄化，OP所致脆性骨折现已成为与心脑血管疾病、乳腺癌并列的三大威胁人类健康的疾病之一[2]。WTO统计表明，全球OP患者总数超过两亿人[3]，而我国初估约8000万，严重影响了患者生活质量。围绝经期综合征是指妇女绝经前后出现雌激素波动或减少所致的一系列躯体及精神心理症状[4]，是临床妇女常见的疾病之一。由于雌激素水平下降，增加了妇女骨量丢失的风险，并研究证实[5]雌激素治疗可防止骨量丢失，减少髋部以及椎骨的骨折。双膦酸盐是临床治疗OP的主要药物之一，唑来膦酸钠是经静脉应用的第三代双膦酸盐，也是目前药理活性最强的双膦酸盐[6]。因此，研究将应用唑来膦酸钠治疗围绝经期综合征伴骨质疏松患者，检测血清白细胞介素-8(interleukin-8，IL-8)、白细胞介素-10(interleukin-10，IL-10)及骨钙素水平的变化，观察其临床疗效及安全性。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年1月～2015年3月在杭州市余杭区第三人民医院接受治疗的72例围绝经期综合征伴骨质疏松(osteoporosis，OP)患者，参照随机数字表法分成2组，每组36例。对照组年龄45～52岁 ,平均(48.76±1.02)岁，体重指数(BMI)17～26 kg/m2，平均(22.44±1.12)kg/m2，病程1～3年，平均(1.77±0.21)年，14例发生过骨折；观察组年龄46～51岁,平均(48.59±1.05)岁，体重指数18～27 kg/m2，平均(22.59±1.02)kg/m2，病程1～4年，平均(1.84±0.18)年，13例发生过骨折。2组患者在年龄、病程、BMI及骨折发生情况比较差异无统计学意义。

纳入标准：符合临床围绝经期综合征有关诊断标准以及《原发性骨质疏松症诊治指南(2011年)》[7]中有关OP诊断标准；近期有腰背或髋膝部等骨关节疼痛者；入选前半年内未服有关治疗药物或其他治疗方案者；经本院医学伦理会审核通过，本人签署知情同意书，自愿参与研究。

排除标准[8]：合并先天性骨代谢异常疾病者；伴有甲状旁腺以及甲状腺等影响机体骨代谢的内分泌系统疾病者；除骨质疏松外引起引起骨关节疼痛的其他类疾病者；有严重胸腰椎压缩骨折或脊柱变形病史者；伴有严重的心脏、血液、神经以及免疫等内脏系统疾病者；精神病史，病例资料不完整，依从性差或途中采用其他治疗方法者。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法：对照组常规口服碳酸钙D3(江苏惠氏制药有限公司，国药准字H10950029)，600 mg/d,1次/天，以及阿尔法D3(Dainippon Sumitomo Pharma Co.,Ltd，国药准字J20110018)，0.25 ug/d，1次/天；观察组患者在上述基础上予唑来膦酸钠(江苏正大天晴药业股份有限公司，国药准字H19993152)静脉滴注，具体用法：先予患者静脉滴注0.9%氯化钠注射液250 mL水化，再予5 mg唑来膦酸钠+0.9%氯化钠注射液100 mL，滴注时间>30 min，滴注完后再予0.9%氯化钠注射液250 mL继续水化，同时嘱咐患者大量饮白开温水。治疗期间密切监测患者生命体征及尿量，所有患者均治疗4 w。

1.2.2 观察指标：①骨代谢标志物及视觉模拟评分法(visual analongue scale,VAS)评分：治疗前及治疗后采集患者空腹肘静脉血3 mL，以3000 r/min离心10 min，取上层血清于EP管中，置于-80 ℃冰箱中保存待测。血清碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)水平应用对硝基磷酸动力学法测定，试剂盒由宁波瑞源生物科技有限公司生产；血清骨钙素(bone glaprotein，BGP)采用酶联免疫吸附剂测定(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)法测定，试剂盒由上海双赢生物科技有限公司提供。采用视觉模拟评分法(VAS)[9]评价骨关节疼痛程度进行评估：0分，无痛，1～3分，轻度疼痛；4～6分，中度疼痛；7～10分，重度疼痛。

②血清炎性因子：采用ELISA法测定治疗前及治疗后所有患者血清白细胞介素-8(interleukin-8，IL-8)、白细胞介素-10(interleukin-10，IL-10)及肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平，试剂盒由上海邦奕生物科技有限公司提供，操作严格在说明书指导下进行。

③骨密度(bone mineral density，BMD)：在治疗前及治疗后对所有研究对象采用LUNAR Prodigy双能X线骨密度仪(美国GE公司生产)测定腰椎(L1～4)前后位、双髋以及股骨颈的骨密度(BMD)，结果均以g/cm2表示。

④疗效判定标准：参照林智等[10]文献制定临床疗效判定标准如下：显效，BMD明显增加，骨关节疼痛症状完全消失；有效，BMD无明显变化，骨关节疼痛有所缓解；无效，BMD及骨关节疼痛无明显变化，甚至疼痛加重。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

⑤不良反应：在给药治疗期间，密切观察并记录患者发生的任何不良反应，并及时给予对症处理。

2 结果

2.1 2组骨代谢标志物及VAS评分的比较 与治疗前比较，2组患者血清ALP、BGP水平及VAS评分均明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)；与对照组比较，观察组患者血清ALP、BGP水平及VAS评分均显著性较低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 骨代谢标志物及VAS评分的比较Tab.1 Comparison of markers of bone metabolism and VAS score(±s)

*P<0.05，与治疗前比较，comparedwithpre-treatment；#P<0.05，与对照组比较，comparedwithcontrolgroup

2.2 2组血清炎性因子的比较 与治疗前比较，2组血清IL-8、TNF-α水平降低，差异有统计学意义(P<0.05)，IL-10水平升高，差异有统计学意义(P<0.05)；与对照组比较，观察组患者血清IL-8、TNF-α水平较低，差异有统计学意义(P<0.05)，IL-10水平较高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 血清炎性因子水平的比较

*P<0.05，与治疗前比较，comparedwithpre-treatment；#P<0.05，与对照组比较，comparedwithcontrolgroup

2.3 2组骨密度的比较 与治疗前比较，2组患者在腰椎(L1～4)、双髋以及股骨颈的BMD均升高，差异有统计学意义(P<0.05)；与对照组比较，观察组患者在腰椎(L1～4)、双髋以及股骨颈的BMD较高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 骨密度(BMD)的比较Tab.3 Comparison of bone mineral density (BMD)(±s,g/cm2)

*P<0.05，与治疗前比较，comparedwithpre-treatment；#P<0.05，与对照组比较，comparedwithcontrolgroup

2.4 2组临床疗效的比较 经治疗后，对照组总有效率为77.78% (28/36)，观察组总有效率为91.67% (33/36)，2组比较差异有统计学意义(Z=-2.139，P<0.05)。见表4。

表4 临床疗效的比较[n(%)]Tab.4 Comparison of clinical efficacy between two groups[n(%)]

*P<0.05和对照组比较，compared with the control group

2.5 2组不良反应的比较 在整个研究过程中，2组患者均未见不良反应的发生，有较高的安全性。

3 讨论

人体骨代谢是一个生理极其复杂的过程, 是破骨细胞(osteoclast,OC)吸收旧骨和成骨细胞(osteoblast,OB)形成新骨的动态平衡的过程[11]，平衡被打破，破骨作用大于成骨作用，引起骨量丢失将会导致骨质疏松。OP最大的危害是发生骨折，以及由于骨折后发生的各种并发症。因此，临床OP的防治目的延缓骨量丢失或增加骨量[12]，并预防骨折的发生。关于OP临床较普遍的治疗方案是在钙剂和维生素D的基础上，再给予一种抑制破骨或促进成骨的药物。

唑来膦酸盐可特异性作用于骨的二磷酸化合物[13]，抑制破骨活性，防止骨量减少，从而发挥预防及治疗OP的作用。唑来膦酸钠可靶向性地沉积在骨骼中,紧密吸附在骨的羟基磷灰石表面,干扰破骨细胞的附着以及诱导破骨细胞的凋亡。此外，还通过焦膦酸法尼基合酶抑制蛋白质异戊二烯化[14]，大大影响破骨细胞微骨架形成，抑制破骨细胞的生物活性。唑来膦酸钠被破骨细胞吸收，诱导破骨细胞的凋亡，重新激活成骨细胞，促进正向骨平衡，使骨量及密度增加，并有效缓解骨关节疼痛症状。研究中观察组患者治疗后，腰椎(L1～4)、双髋以及股骨颈的BMD明显高于对照组(P<0.05)，VAS评分显著性较低(P<0.05)，佐证了唑来膦酸钠能促进围绝经期综合征伴OP妇女骨量的增加，有效缓解疼痛。在临床疗效上，观察组明显优于对照组(P<0.05)，提示唑来膦酸钠对围绝经期综合征伴OP有确切的疗效。在安全性上，整个治疗期间未见不良反应的发生，有较高的安全，周俊文等[15]报道可进一步旁证。

研究结果还显示：治疗后与对照组比较，观察组血清IL-8、TNF-α水平较低(P<0.05)，IL-10水平较高(P<0.05)。IL-8是促进骨吸收的重要细胞因子,并可刺激破骨细胞从而促进骨的吸收，有研究表明IL-8表达水平与骨密度呈负相关[16]。TNF-α可介导破骨细胞的分化及成熟，促进IL-6的释放，而IL-6能促进破骨细胞的增殖。IL-10是免疫抑制性细胞因子,可抑制IL-6、TNF-α等细胞因子水平的升高,从而促进成骨细胞活性，减少骨量丢失。唑来膦酸钠通过调节机体IL-8、IL-10以及TNF-α水平，有效防止骨量的丢失，从而达到治疗OP的目的。治疗后，观察组患者血清骨代谢标志物ALP、BGP水平明显低于对照组(P<0.05)。ALP大部分由骨细胞产生，并在骨组织中十分活跃，因此在佝偻病、骨细胞癌以及OP等疾病患者血清ALP都会升高。而血清BGP是一种成骨性的指标[17]，其水平与成骨细胞活跃程度密切相关。OP患者服用唑来膦酸盐治疗6个月后，血清BGP才会有相应的变化。唑来膦酸钠可抑制破骨细胞活性，激活成骨细胞，减少骨量丢失，故血清ALP水平降低，患者BMD有所增加。但血清BGP水平相应降低，可能与检测时间以及机体骨代谢新平衡已形成有关，其作用机制有待进一步研究。

通过治疗72例围绝经期综合征伴骨质疏松患者，发现唑来膦酸钠对围绝经期综合征伴骨质疏松有确切的临床疗效，明显改善机体炎性因子及骨关节疼痛症状，减少骨量的丢失，并增加骨密度，且有较高的安全性，为治疗骨质疏松症提供新的临床依据。

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(编校：薛雪)

Effect of zoledronate on the clinical efficacy and IL-8, IL-10 and osteocalcin levels in perimenopausal with osteoporosis

FANG Jian1, JIANG Song-yi2Δ, ZHENG Ying3

(1.Department of Pharmacy, Hangzhou Third People’s Hospital of Yuhang District, Hangzhou, 311115; 2. Department of Orthopedics, Sir Run Run Shaw Hospital School of Medicine of Zhejiang University, Hangzhou 310016, China; 3. Department of Chronic Diseases, Community Health Service Center of Yuhang District, Hangzhou 311121, China)

ObjectiveTo investigate the effect of zoledronate on the clinical efficacy and IL-8, IL-10 and osteocalcin levels in perimenopausal women with osteoporosis.MethodsA total of 72 cases menopausal syndrome with osteoporosis from January 2014 to March 2015 in Hangzhou Third People’s Hospital of Yuhang District were randomly divided into two groups with 36 cases in each group. Patients in the control group were treated with routine oral administration of calcium carbonate D3 and alpha D3, and the observation group was treated with zoledronate acid sodium on this basis for four weeks. Serum inflammatory factor and bone metabolism index were measured before and after treatment, VAS score and bone mineral density were measured, and the clinical effect was compared. ResultsCompared with before treatment, two groups of serum ALP, BGP levels and VAS score were significantly decreased (P<0.05), IL-8 and TNF-α levels decreased (P<0.05), IL-10 level increased (P<0.05), lumbar(L1～4), bilateral hip and femoral neck BMD increased (P<0.05); compared with the control group, serum ALP, BGP levels and VAS score in the observation group was lower (P<0.05), IL-8, TNF-α levels were lower (P<0.05), IL-10 level was higher (P<0.05), lumbar(L1～4), bilateral hip and femoral neck BMD were higher (P<0.05), the treatment effective rate was higher (P<0.05).ConclusionZoledronate in the treatment of perimenopausal syndrome with osteoporosis is significant clinical efficacy, it can effectively relieve the inflammatory symptoms and bone and joint pain, inhibit bone reduction.

perimenopausal syndrome; osteoporosis; zoledronate; osteocalcin

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.12.024

方健，男，本科，主管药师，研究方向：临床药学，E-mail：33706750@qq.com；蒋宋怡，通信作者，男，硕士，主治医师，研究方向：骨科，E-mail：391867330@qq.com。

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