不同剂量rt-PA静脉溶栓治疗急性前循环脑梗死伴心房颤动患者的疗效及安全性分析

张艺丹，毕敏，童绥君，马琪林，陈汉水，江斌

(厦门大学附属第一医院 神经内科，福建 厦门 361003)

不同剂量rt-PA静脉溶栓治疗急性前循环脑梗死伴心房颤动患者的疗效及安全性分析

张艺丹，毕敏Δ，童绥君，马琪林，陈汉水，江斌

(厦门大学附属第一医院 神经内科，福建 厦门 361003)

目的 探讨不同剂量rt-PA静脉溶栓治疗急性前循环脑梗死伴心房颤动患者的疗效和安全性。方法 回顾性分析2009年10月～2014年10月厦门大学附属第一医院收治的发病4.5小时内进行静脉溶栓的前循环脑梗死伴心房颤动患者61例，按rt-PA使用量分2组，足量组19例，使用0.9 mg/kg rt-PA静脉溶栓治疗；低剂量组42例，使用0.6 mg/kg rt-PA静脉溶栓治疗。分别于溶栓前、溶栓后1、7、30 d不同时间行国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分；观察比较溶栓前、溶栓后1、7 d凝血功能指标；观察溶栓前、溶栓后1、7、14 d头颅CT；比较溶栓后90 d改良Rankin(MRS)评分。结果 2组溶栓后1、7、30 d NIHSS评分显著降低(P<0.05)，2组溶栓后各时间点NIHSS评分比较无统计学意义；足量组溶栓后1、7 d血浆凝血酶原时间(prothrombin time，PT)明显增加，纤维蛋白原(fibrinogen，Fib)明显降低，与低剂量组比较，差异显著(P<0.05)；2组临床转归、死亡率比较差异无统计学意义；低剂量组皮肤黏膜出血率低于足量组(P<0.05)。结论 低剂量组rt-PA静脉溶栓治疗伴心房颤动的前循环梗死安全性更高，可以降低出血风险，减少神经功能缺损，提高患者的生存质量。

前循环脑梗死；心房颤动；rt-PA静脉溶栓

心房颤动增加脑卒中的风险[1]，占所有急性缺血性脑卒中至少20%[2]，其中前循环心源性脑栓塞最常见，该病患者急性期rt-PA静脉溶栓治疗仍是目前降低死亡率、减少致残率最有效治疗手段之一。心源性脑栓塞本身会出现出血转化，且溶栓后症状性颅内出血是最常见也是最严重的并发症，影响患者预后。急性缺血性脑卒中的治疗最新指南[3]推荐rt-PA静脉溶栓治疗剂量为0.9 mg/kg。研究选用不同剂量rt-PA静脉溶栓对患者进行治疗，比较低剂量组和足量组治疗效果与安全性，筛选最佳剂量，为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2009年10月～2014年10月厦门大学附属第一医院收治的发病4.5小时内的急性缺血性脑卒中患者312例，其中进行静脉溶栓且伴心房颤动的前循环梗死患者61例，女性35例，男性26例，年龄29～78岁，平均(65.36±10.56)岁。按rt-PA使用量分2组，足量组19例，低剂量组42例。本研究经患者知情并签署知情同意书，经我院伦理委员会审批同意。

纳入标准：年龄18～80岁；临床症状符合缺血性卒中的诊断；从卒中症状或体征的出现到治疗的时间窗在4.5小时内；NIHSS评分>4分(至少有肢体力弱得分)；颅脑CT提示急性脑梗死早期征象或阴性；既往心房颤动病史或本次入院心电图提示心房颤动。

排除标准：CT检查发现低密度异常范围>1/3 MCA供血区、高密度病灶(出血)、颅内肿瘤、动静脉畸形或蛛网膜下腔出血征象等；卒中症状检查过程中迅速好转；严重的卒中症状(NIHSS>25)；未控制的高血压是指间隔至少10 min，重复3次测得的收缩压>180 mmHg或舒张压>105 mmHg。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法：①治疗前检查：血常规、血浆凝血酶原时间(PT)、国际标准化比值(INR)，纤维蛋白原(FIB)，活化部分凝血活酶时间(APTT)和血浆凝血酶时间(TT)、电解质、尿素、肌酐、血糖、心电图、颅脑CT检查；②静脉溶栓：按照患者的体质量计算rt-PA使用量，将总剂量的10%在注射器内混匀，缓慢静推，持续1 min，将剩余的90%加入250 mL氯化钠注射液中静脉滴注，1小时滴完。此过程中监测患者心率、血压、血氧饱和度、神志、瞳孔和四肢肌力等，并进行NIHSS评分，直至溶栓药物滴完，进入足量组；若溶栓过程中患者NIHSS评分改善≥8分或NIHSS评分为0～1分，溶栓停止，进入低剂量组。③溶栓后处理：溶栓药物输注结束后严格卧床1 d，1 d后重复颅脑CT没有发现出血，据病情给予口服阿司匹林(广州白云山制药股份有限公司，国药准字：H44021518，0.25 g/粒)100 mg，或者低分子肝素(河北常山生化药业股份有限公司，国药准字：H20063910，0.2 mL:2050AXaIU)5000 IU皮下注射，2次/天，1 w后调整为华法令(齐鲁制药有限公司，国药准字H37021314，2.5 mg/片)长期维持治疗。

1.2.2 临床观察指标及疗效评定标准

① 神经学评价：溶栓前及溶栓后1、7、30 d采用NIHSS评价神经功能改善情况[4-5]；溶栓后90 d采用MRS评价脑卒中后的日常生活能力恢复结果[6]。NIHSS改善≥8分或NIHSS为0～1分和MRS 0～2分均为有效性终点。

② 凝血功能评价：分别于溶栓前及溶栓后1、7d检测PT、APTT、INR及Fib指标。

③ 不良反应及并发症:溶栓后1、7、14 d行头颅CT检查颅内出血(ICH)情况，ICH导致NIHSS评分增加≥4分定义为症状性ICH(sICH)；记录不良反应发生情况，如对药物过敏及颅内、皮肤、黏膜、消化道、泌尿道出血的发生时间、处理办法及结果。

2 结果

2.1 2组患者一般资料比较 治疗前，2组患者性别、年龄、NIHSS评分和既往病史比较差异无统计学意义。见表1。

表1 2组患者一般资料比较[n(%)]Tab.1 Comparison of general information between two groups[n(%))

2.2 溶栓前后2组各时间点NIHSS评分比较 溶栓后，2组溶栓后的NIHSS评分均呈下降趋势，与溶栓前比较，溶栓后1、7、30 d NIHSS评分显著降低(P<0.05)；2组溶栓后各时间点NIHSS评分比较差异无统计学意义。见表2。

表2 2组各时间点NIHSS评分的比较，分)Tab.2 Comparison of NIHSS scores between two groups at different time points ±s,score)

*P<0.05,与溶栓前比较，compared with before thrombolysis

2.3 2组溶栓前后凝血指标比较 溶栓后，低剂量组各凝血指标无明显变化，足量组溶栓后1、7d凝血指标PT增高，Fib降低(P<0.05)，与低剂量组比较差异均具有统计学意义(P<0.05)。见表3。

Tab.3 Comparison of coagulation indexes at different time points

组别例数时间PTAPTTINRFib低剂量组42溶栓前11.78±1.5426.17±4.951.01±0.093.32±1.23溶栓后1d11.96±0.5326.95±3.321.03±0.123.23±1.18溶栓后7d11.99±0.6528.02±3.371.03±0.173.56±1.30足量组19溶栓前11.62±0.6727.85±3.971.01±0.083.76±1.15溶栓后1d12.62±0.76*#28.64±3.831.01±0.091.95±0.67*#溶栓后7d12.51±0.71*#28.30±4.041.03±0.102.59±1.01*#

*P<0.05，与溶栓前比较，compared with before thrombolysis；#P<0.05，与低剂量组比较，compared with low dose group

2.3 2组临床疗效比较 溶栓后90 d，足量组MRS的临床转归(0～1)和死亡率分别为68.42%(13/19)和10.53%(2/19)，低剂量组分别为73.81%(31/42)和9.52%(4/42)，2组比较差异无统计学意义，但低剂量组临床转归趋势上高于足量组，死亡率低于足量组。

2.4 2组不良反应比较 足量组有3例非症状性颅内出血，其中2例颈内动脉(ICA)闭塞和1例大脑中动脉(MCA)M1闭塞；1例症状性出血，为ICA溶栓后同侧MCA供血区出血；2例上消化道出血；6例皮肤黏膜出血。低剂量组有1例非症状性颅内出血，为ICA闭塞；1例鼻衄。2组颅内出血率、消化道出血率比较无显著性差异，低剂量组皮肤黏膜出血率低于足量溶栓组(P<0.05)。

3 讨论

心房颤动导致长期血液湍流、内皮损伤、血液淤滞、高凝状态等，易并发血栓栓塞。心源性脑栓塞易发生于前循环，且易出现大面积梗死。静脉溶栓是目前经循症医学方法证实对缺血性卒中最有效的治疗方法，药物使用剂量是治疗的关键[7-10]。

rt-PA是第2代溶栓药物，能选择性的与血栓表面的纤维蛋白结合，可在局部将有效的纤溶酶原转化为纤溶酶，以起到溶解血栓的目的，恢复患者堵塞血管的血供，减小患者神经元系统的损伤，进而缩小脑梗死的发病面积[11]。近年来关于rt-PA溶栓剂量问题依然是目前溶栓治疗中讨论的热点话题，尤其是亚裔人群。日本有研究证实，0.6 mg/kg rt-PA与0.9 mg/kg rt-PA对急性脑梗死患者的治疗疗效无显著差异，同样能带来溶栓获益[12]。心房颤动所致的心源性脑栓塞致残率及致死率较大动脉粥样硬化型等其他类型脑梗死率更高，对其溶栓效果满意程度意见不一[13-16]。本研究从临床观察出发给予溶栓剂量，结果显示：61例患者中90 d的MRS的临床转归(0～1)总有效率为72.13%，其中，足量组有效率为68.42%，低剂量组为73.81%，提示给予0.6 mg/kg rt-PA低剂量组与0.9 mg/kg rt-PA足量组疗效相当。

脑梗死后缺血灶内的继发性出血,是影响溶栓治疗患者预后的重要因素，目前认为其主要的发病机制是血脑屏障的破坏和缺血再灌注损伤。有研究显示[17]，房颤患者急性脑梗死溶栓后发生出血转化的风险比无房颤患者高。本研究从临床疗效出发选择溶栓药物的剂量，避免大剂量rt-PA溶栓药物本身带来的不良反应及血管再通后过灌注带来的出血转化等风险。结果显示：足量组1例症状性颅内出血系左侧大脑中动脉M1段急性闭塞，溶栓后导致同侧基底节出血，右侧肢体瘫痪加重，后经过相应的处理后神经系统症状渐渐恢复，但延长了住院时间，低剂量组42例患者中无症状性颅内出血，1例溶栓进行至25分钟时出现鼻衄，立即给予停止溶栓，经过耳鼻喉科会诊给予局部填塞等对症处理后缓解。日本学者同样研究发现[18]，0.6 mg/kg rt-PA较欧洲0.9 mg/kg rt-PA溶栓治疗更能减少高危人群症状性颅内出血，概率为2.6%～5.7%。与本研究结果相似，低剂量组并不改变凝血功能，且与足量组的颅内出血率、消化道出血率无显著性差异，不影响后续长期抗凝治疗。

综上所述，伴心房颤动的急性前循环脑梗死在溶栓治疗过程中选择低剂量rt-PA可以降低出血风险，减少神经功能缺损，提高患者的生存质量。

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(编校：苗加会)

Efficacy and safety of intravenous thrombolysis with different doses of rt-PA in the treatment of acute anterior circulation cerebral infarction with atrial fibrillation

ZHANG Yi-dan, BI MinΔ, TONG Sui-jun, MA Qi-lin, CHEN Han-shui, JIANG Bin

(Department of Medical Neurology, The First Affiliated Hospital of Xiamen University, Xiamen 361003, China)

ObjectiveTo explore the Efficacy and safety of intravenous thrombolysis with different doses of rt-PA in the treatment of acute anterior circulation cerebral infarction with atrial fibrillation.MethodsRetrospective analysis of 61 cases of patients with anterior circulation of cerebral infarction with atrial fibrillation from October 2009 to October 2014 in the First Affiliated Hospital of Xiamen University,the incidence within 4.5 hours of intravenous thrombolysis,and divided into two groups by rt-PA usage,19 cases in adequate group,

0.9 mg/kg rt-PA intravenous thrombolytic therapy,42 cases in low dose group, received 0.6 mg/kg rt-PA intravenous thrombolysis. Before and after thrombolysis 1,7 and 30 days,NIHSS score was measured, the indexes of coagulation were observed at before thrombolysis and 1,7 days after thrombolysis,,CT scans were performed at 1, 7, and 14 days after thrombolysis,and Rankin (MRS) scores were compared at 90 days after thrombolysis.ResultsNIHSS 1,7,30 days scores of 2 groups were significantly decreased after thrombolysis(P<0.05),there was no statistically significant at at each time point after thrombolysis.Plasma prothrombin time increased significantly at 1 day and 7 days after thrombolysis,fibrinogen was significantly lower,compared with the low dose group, the difference was significant (P<0.05).There was no significant difference between the two groups in clinical outcome and mortality.The rate of mucosal bleeding in low dose group was lower than that in adequate group (P<0.05).ConclusionLow-dose rt-PA group intravenous thrombolysis with anterior circulation of atrial fibrillation is more safe,can reduce the risk of bleeding, reduce neurological deficits and improve the quality of life of patients.

acute anterior circulation cerebral infarction; atrial fibrillation; IV rt-PA

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.11.051

福建省医学创新课题项目(2012-CXB-27)

张艺丹，女，硕士，主治医师，研究方向：脑血管病，E-mail：zyidan@yeah.net；毕敏，通信作者，女，博士，主任医师，研究方向：脑血管病、痴呆，E-mail：bimbimin@126.com。

R743.3

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