以头痛和复视为首发症状的嗜血细胞综合征：1例报道及文献复习

高枚春，陈 刚，王智樱，陆钦池上海交通大学医学院附属仁济医院神经内科，上海 200127



病例报道Case Report

以头痛和复视为首发症状的嗜血细胞综合征：1例报道及文献复习

高枚春，陈 刚，王智樱，陆钦池
上海交通大学医学院附属仁济医院神经内科，上海 200127

摘要

关键词：嗜血细胞综合征；神经系统；头痛；复视；成年人

高枚春， 陈 刚， 王智樱， 等. 以头痛和复视为首发症状的嗜血细胞综合征：1例报道及文献复习［J］. 神经病学与神经康复学杂志，2016， 12（1）:52–56.

陆钦池

E-MAIL

qinchilu@yahoo.com

CONFLlCT OF lNTEREST: The authors have indicated they have no conflicts of interest to disclose.

Received Jan. 18， 2016； accepted for publication Mar. 1， 2016

Copyright © 2016 by Journal of Neurology and Neurorehabilitation

GAO Meichun， CHEN Gang， WANG Zhiying， LU Qinchi

Department of Neurology， Renji Hospital， Shanghai Jiao Tong University School of Medicine， Shanghai 200127， China

LU Qinchi

E-MAIL ADDRESS

qinchilu@yahoo.com

ABSTRACT

This paper reports one adult case presenting with headache and diplopia as initial symptoms of hemophagocytic syndrome （HPS）， describing the diagnostic process and treatment outcomes， in order to improve the understanding of HPS complicated by nervous system involvement. A 55-year-old female adult case presented with headache and diplopia as initial symptoms followed by high fever was hospitalized in Department of Neurology， Renji Hospital， Shanghai Jiao Tong University School of Medicine. Admission laboratory tests revealed pancytopenia， abnormal liver function （elevated serum levels of alanine aminotransferase， aspartate aminotransferase， and lactate dehydrogenase），hypertriglyceridemia， hypofibrinogenemia and hyperferritinaemia. The results of bone marrow aspiration and biopsy showed decreased proliferation of nucleated bone marrow cells， reduction of all three hematopoietic cell lines， and hemophagocytosis of neutrophils and platelets， indicating the diagnosis of HPS. This case report suggests that when a patientpresenting with headache， diplopia， fever， and reduction of peripheral whole blood cells should be highly suspected for the possibility of secondary HPS， and the early bone marrow aspiration and biopsy is the key to make a definite diagnosis.

To cite: GAO M C， CHEN G， WANG Z Y， et al. Headache and diplopia as initial symptoms of hemophagocytic syndrome: A case report and literature review. J Neurol and Neurorehabil， 2016， 12（1）:52–56.

噬血细胞综合征（h e m o p h a g o c y t i c syndrome，HPS）是一种可能累及多个器官（包括淋巴结、皮肤、肺、肝和脾）的多系统疾病，但以骨髓受累为主［1］。HPS累及神经系统的病例报道较少，而本文报道的1例以头痛和复视为首发症状的HPS累及神经系统的病例更为罕见。

1 病例报道

患者，女性，55岁，因主诉“右侧眼眶部疼痛伴视物成双4 d”于2011年9月27日收入上海交通大学医学院附属仁济医院神经内科。患者于入院前4 d无明显诱因出现右侧眼眶部疼痛，右眼睁眼困难，自诉向前、向右视时有视物成双，伴有头晕、恶心、呕吐1次；否认视物旋转、畏光、畏声、构音障碍、耳鸣和听力下降等。患者曾于外院就诊，接受鱼腥草和玻璃酸钠滴眼液治疗，疗效欠佳，遂转至本院就诊，考虑为“痛性眼肌麻痹可能”，给予地塞米松、前列地尔和甲钴胺等治疗，仍有眼眶部疼痛及视物成双，遂收住入院。患者既往体健，否认高血压、糖尿病和冠状动脉粥样硬化等慢性病史，幼年时无头痛、头晕、腹痛、晕船和晕车等病史，否认传染病史，否认输血史，否认遗传疾病家族史。自发病以来，精神可，胃纳可，二便无殊，近期体质量无明显变化。

患者入院时体温为37.4 ℃，脉率为80次/分，呼吸频率为20次/分，血压为120/80 mmHg （1 mmHg＝0.133 3 kPa）。全身皮肤未见破损，未及肿大淋巴结。神志清，言语清晰，对答切题。双眼向右侧方及上、下视时有复视。右眼外展露白0.3 cm，右眼瞳孔直径为0.5 cm，直接和间接对光反射消失；左眼瞳孔直径为0.25 cm，直接和间接对光反射均灵敏。双侧鼻唇沟对称，伸舌居中，咽反射正常；颈软，四肢肌力和肌张力均正常，双侧腱反射正常、对称，双侧病理征未引出；指鼻试验（－），跟膝胫试验（－），Romberg征（－）。

患者入院时血常规、尿常规、粪常规、肝肾功能、甲状腺功能、空腹血糖、糖化血红蛋白、红细胞沉降率、高敏C反应蛋白、凝血酶原时间、部分凝血活酶时间、纤维蛋白原、国际标准化比值和凝血酶时间均正常；梅毒确诊试验和人类免疫缺陷病毒抗体检测结果均为阴性；免疫学及肿瘤学指标均正常。血脂检查结果：三酰甘油为1.63 mmol/L（正常水平），总胆固醇为6.22 mmol/L（高于正常水平），高密度脂蛋白为1.89 mmol/L（正常水平），低密度脂蛋白为3.77 mmol/L（高于正常水平）。腰椎穿刺检查结果：脑脊液无色、透明，无凝块；压力为90 mmH2O（1 mmH2O＝0.009 8 kPa）；免疫球蛋白A为6.2 mg/L（正常值为0～5 mg/L），免疫球蛋白G为86 mg/L（正常值为0～34 mg/L），免疫球蛋白M为0.922 mg/L（正常值为0～1.3 mg/L）；白细胞计数为3×106/L，红细胞计数为1×106/L；Pandy试验（±），蛋白为657 mg/L（正常值为150～450 mg/L）；葡萄糖为3.68 mmol/L，氯化物为122 mmol/L；脑脊液细菌学（含抗酸杆菌）及真菌学检查（涂片及培养）均为阴性；脑脊液脱落细胞肿瘤免疫标志物表达阴性。头颅磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）增强扫描、磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA）（显示左侧横窦及乙状窦较细）、眼眶MRI增强扫描及胸部X线片均未见明显异常。脑电图可见散在个别锐波。心脏彩超、颈动脉B超、盆腔及腹部B超均未见明显异常。双眼B超检查发现双眼玻璃体浑浊。眼科检查：右侧眼压为11.7 mmHg，左侧眼压为14.5 mmHg；右眼视力为0.5，左眼视力为1.2，视野正常；眼底检查可见晶体透明，眼底视盘界清、色红，视网膜平伏。

患者入院后继续接受地塞米松、前列地尔及甲钴胺治疗，以及奥美拉唑和钙剂治疗。治疗2 d后，患者头痛较前缓解，但仍有左眼睑下垂。入院后第3天，患者出现发热，体温最高达39.7 ℃，给予抗感染和退热等治疗后，疗效欠佳，体温仍反复升高并伴全身肌肉酸痛，病情呈进行性加重。入院后第10天，患者开始出现右眼睑下垂，眼球固定，瞳孔散大，并逐渐出现意识水平的下降。反复查血常规，均提示外周血白细胞和血小板计数均显著下降，有轻度贫血，红细胞计数正常或偏低。行海绵窦至眶尖区MRI增强薄层扫描未见明显异常。遂行骨髓穿刺活检，结果显示骨髓有核细胞增生减低，3系造血细胞减少，可见嗜血细胞吞噬血小板和中性粒细胞（图1），诊断为嗜血细胞综合征。病原学检查未见急性微生物感染证据：血培养（－），EB病毒免疫球蛋白G抗体（＋），EB病毒免疫球蛋白M抗体（＋），巨细胞病毒免疫球蛋白G抗体（＋），巨细胞病毒免疫球蛋白M抗体（＋），丙型肝炎病毒抗体（－），戊型肝炎病毒抗体（－），乙型肝炎病毒DNA＜500拷贝/mL。血生化检查结果：纤维蛋白原为0.67 g/L，三酰甘油为3.94 mmol/L，总胆红素为200.60 μmol/L，直接胆红素为122.7 μmol/L，白蛋白为24.7 g/L，谷丙转氨酶为664.0 U/L，谷草转氨酶为1 064.0 U/L，乳酸脱氢酶为3 096 U/L，铁蛋白为1 286.2 ng/mL。给予患者纤维蛋白原、凝血酶原复合物及丙种球蛋白治疗，同时加强抗感染、护肝和降低胆红素等治疗，病情未见好转，最终因多脏器功能衰竭而死亡。

图1　 骨髓涂片可见吞噬细胞吞噬血小板（A）及吞噬细胞吞噬血小板和中性粒细胞（B）（Wright–Giemsa染色，×1 000）

2 讨 论

HPS又名噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（hemophagocytic lymphohistiocytosis， HLH），是一种罕见的危及生命的血液系统疾病［2］，首次报道于1979年。HPS又可分为原发性HPS和继发性HPS。原发性HPS为常染色体隐性遗传性疾病，多见于婴幼儿和儿童；继发性HPS可由感染、自身免疫性疾病或恶性肿瘤等引起，多见于青少年和成年人［3-4］。临床上，HPS的临床特征以发热、肝或脾肿大以及2或3系造血细胞减少最为常见，并常伴有高肝酶血症、高铁蛋白血症、高三酰甘油血症和低纤维蛋白原血症［2］。HPS可累及神经系统和眶部。HPS累及神经系统可引发脑桥出血性坏死［5］、局灶性或大脑及小脑白质脱髓鞘［6］、孤立性淋巴细胞性脑膜炎、脑水肿［7］和视神经受累［8］等，临床上可表现为易激惹、颈项强直、癫、共济失调、颅神经瘫痪、同向偏盲、瘫痪、颅内压升高及意识障碍等［7， 9］。HPS累及眶部可引起血管闭塞性视网膜病变［10］、类似于Vogt-小柳原田综合征眼部变化的葡萄膜炎、多发性浆液性视网膜色素上皮脱离［11］和视网膜出血［12］等，临床上可表现为视物模糊、视觉敏锐度减退和视野缺损等［10］。

据笔者查阅相关文献，本文可能首次报道了以头痛和复视为首发症状的成人期起病的HPS病例。既往文献曾报道1例起病表现为左眼上睑下垂、左侧瞳孔对光反应迟钝的罹患HPS的婴儿，且伴有左侧视野偏盲、中枢性面 瘫、右侧肢体瘫痪和癫，经神经病理学证实为以腹侧额叶和双侧枕叶病变为主的大脑和小脑白质的脱髓鞘。本例患者的头颅、海绵窦和眶部MRI增强扫描及眼科检查排除了相应部位病变的可能，结合患者的眶部症状和体征，曾疑诊为“眶尖综合征”；但本例患者除肝脾肿大以外，还表现出3系造血细胞减少、纤维蛋白原减少及肝酶、铁蛋白和三酰甘油水平升高等临床特征，并伴有血清乳酸脱氢酶水平升高及凝血功能障碍，结合骨髓穿刺活检结果，最终诊断为HPS［13］。鉴于本例患者为中年发病，既往体健，无特殊遗传疾病家族史，结合临床血生化检查及骨髓穿刺活检结果，考虑为继发性HPS的可能性较大。

目前对于HPS的病因尚未明确。其中，继发性HPS可由感染、恶性肿瘤、自身免疫性疾病和药物等引起［14］，其中以病原体（包括病毒、细菌、真菌和寄生虫等［15］）感染最为常见；尤以病毒感染为主，包括麻疹病毒［14］、人类免疫缺陷病毒［16］、EB病毒、巨细胞病毒［17］、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒［18］、西尼罗河病毒［19］感染等，其中以EB病毒感染最多见［15］。HPS的发病机制可能与各种因素引起自然杀伤细胞功能调节障碍有关，继而引起淋巴细胞或组织细胞的活化和增生，使不受控制的噬血细胞和细胞因子生成过度，从而诱发严重的全身炎性反应［20］。然而，本例患者的免疫学和肿瘤学检测指标均正常，血清学检查结果亦未提示近期有EB病毒、巨细胞病毒、乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒等感染的依据。导致上述结果的原因可能包括：（1）由于HPS的发病率较低，尤其是累及神经系统的HPS的发病率更低，因此非血液科医师对该病的认识不足，未进行全面的微生物血清学检查，从而导致漏诊；（2）对本例患者而言，虽未发现常见的HPS感染病原体，但仍不能完全排除病毒对此病的作用，这是因为常规的病毒学检测方法在检测非传统形式的病毒感染时存在一定的局限性；（3）本例患者的HPS相关症状是于头痛和复视之后出现的，由此推荐这可能是其自然发展过程，亦或是前期的系统性地塞米松治疗削弱了机体的免疫力而掩盖了其潜在的感染。

总之，当临床上的成人患者出现头痛和复视，经治疗后疗效欠佳且出现高热、2系或3系造血细胞减少时，应高度怀疑继发性HPS的可能性。由于HPS是一种罕见且具有潜在致命性的疾病，因此早期诊断十分重要。此外，开展全面的诊断性评估，努力寻找导致组织损伤的根源，或许可以预防疾病的不可逆性损伤，有助于实现及时而有效的治疗。

参考文献

［1］ LlAO P M， THOMPSON J T. Ophthalmic manifestations of virus–associated hemophagocytic syndrome［J］. Arch Ophthalmol， 1991， 109（6）:777.

［2］ KLEYNBERG R L， SCHlLLER G J. Secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis in adults: an update on diagnosis and therapy［J］. Clin Adv Hematol Oncol， 2012， 10（11）: 726–732.

［3］ JANKA G E. Familial and acquire d hemophagocytic lymphohistiocytosis［J］. Eur J Pediatr， 2007， 166（2）:95–109.

［4］ 王旖旎， 王 昭， 王晓琳. 成人原发性噬血细胞综合征一例报告及文献复习［J］. 中华血液学杂志， 2012， 33（4）:291–293.

［5］YAMASHlTA H， MATSUKl Y， SHlMlZU A， et al. Hemophagocytic lymphohistiocytosis complicated by central nervous system lesions in a patient with dermatomyositis: a case presentation and literature review［J］. Mod Rheumatol， 2013， 23（2）:386–392.

［6］MlLLER C A， SHULMAN l， TAYLOR C. Demyelination with hemophagocyticlymphohistiocytosis of the CNS［J］. Acta Neuropathol， 1981， 54（2）:153–155.

［7］ HENTER J l， NENNESMO l. Neuropathologic findings and neurologic symptoms in twenty–three children with hemophagocytic lymphohistiocytosis［J］. J Pediatr， 1997，130（3）:358–365.

［8］ CHONG K W， LEE J H， CHOONG C T， et al. Hemophagocytic lymphohistiocytosis with isolated central nervous system reactivation and optic nerve involvement［J］. J Child Neurol， 2012， 27（10）:1336–1339.

［9］ HENTER J l， ELlNDER G. Cerebromeningeal haemophagocytic lymphohistiocytosis［J］. Lancet， 1992， 339（8785）:104–107.

［10］ MATSUBARA K， NlGAMl H， HARlGAYA H， et al. Ocular involvement and visual sequelae in hemophagocytic lymphohistiocytosis i n a s s o c i a t i o n w i t h c o n g e n i t a l dyfsfibrinogenemia［J］. Pediatr Hematol Oncol， 1998， 15（4）:365–370.

［11］ LEE E W， MlELER W F. Ocular findings in a patient with hemophagocytic syndrome［J］. Arch Ophthalmol， 2006，124（11）:1656–1658.

［12］ GUlLCHER G M， GARDlNER J A， WADSWORTH L D， et al. Retinal hemorrhages requiring vitrectomy in a patient with hemophagocytic lymphohistiocytosis［J］. Pediatr Blood Cancer，2008， 51（1）:145.

［13］ HADDAD E， SULlS M L， JABADO N， et al. Frequency and severity of central nervous system lesions in hemophagocytic lymphohistiocytosis［J］. Blood， 1997，89（3）:794–800.

［14］ lARlA C， LEONARDl M S， BUDA A， et al. Measles and secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis［J］. Emerg lnfect Dis，2012， 18（9）:1529–1530.

［15］ ROUPHAEL N G， TALATl N J， VAUGHAN C， et al. lnfections associated with haemophagocytic syndrome［J］. Lancet lnfect Dis， 2007，7（12）:814–822.

［16］ VAlD N， PATEL P. A case of haemophagocytic

syndrome in HlV–associated disseminated histoplasmosis［J］. Acute Med， 2011， 10（3）: 142–144.

［17］ MlSHRA B， VARMA N， APPANNANAVAR S，et al. Viral markers in patients with hemophagocytosis: a prospective study in a tertiary care hospital［J］. lndian J Pathol Microbiol， 2012， 55（2）:215–217.

［18］ FAURSCHOU M， NlELSEN O J， HANSEN P B，et al. Fatal virus–associated hemophagocytic syndrome associated with coexistent chronic active hepatitis B and acute hepatitis C virus infection［J］. Am J Hematol， 1999，61（2）:135–138.

［19］ Weiss D， Carr D， Kellachan J， et al. Clinical findings of West Nile virus infection in hospitalized patients， New York and New Jersey， 2000［J］. Emerg lnfect Dis， 2001，7（4）:654–658.

［20］ Cascio A， Pernice LM， Barberi G，et al. Secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis in zoonoses. A systematic review［J］. Eur Rev Med Pharmacol Sci， 2012， 16（10）:1324–1337.

本文报道了1例以头痛和复视为首发症状的嗜血细胞综合征（hemophagocytic syndrome，HPS）成人患者的临床诊治过程。该例女性患者55岁，初始症状表现为头痛和复视，继而出现高热；实验室检查结果显示为全血细胞减少、肝功能异常（包括血清谷丙转氨酶、谷草转氨酶和乳酸脱氢酶水平升高）、高三酰甘油血症、低纤维蛋白原血症和高铁蛋白血症；骨髓穿刺活检结果显示骨髓有核细胞增生减低、3系造血细胞减少，可见嗜血细胞吞噬血小板和中性粒细胞，诊断为HPS。该病例报道提示，对于临床上出现头痛、复视和高热以及外周血检查提示全血细胞减少的患者，应高度怀疑继发性HPS的可能，而尽早进行骨髓穿刺活检是明确诊断的关键。

DOI:10.12022/jnnr.2016-0007

通信作者

CORRESPONDING AUTHOR

Headache and diplopia as initial symptoms of hemophagocytic syndrome: A case report and literature review

KEy WORDS:Hemophagocytic syndrome； Nervous system； Headache； Diplopia； Adults