不同给药方案治疗急性冠脉综合征患者氯吡格雷反应低下情况观察

王刚

(新汶矿业集团有限责任公司华丰煤矿医院，山东泰安271413)



不同给药方案治疗急性冠脉综合征患者氯吡格雷反应低下情况观察

王刚

(新汶矿业集团有限责任公司华丰煤矿医院，山东泰安271413)

目的观察不同给药方案治疗的急性冠脉综合征患者氯吡格雷反应低下情况。方法112例急性冠脉综合征患者随机分为观察组和对照组各56例，两组均常规口服阿司匹林100 mg/d，观察组300 mg顿服后当天继续口服75 mg/d，对照组氯吡格雷75 mg/d口服，连续5 d。观察组在服药第2天、对照组在连续用药5天后抽取次肘静脉血，绘制血栓弹力图(TEG)，比较两组凝血因子水平(R值)、纤维蛋白原时间(K值)、凝固角(α角)、最大血块强度(MA)、凝血综合指数(CI)等TEG指标，观察两组氯吡格雷反应低下(二磷酸腺苷诱导的血小板聚集率≥70%)情况，观察氯吡格雷反应正常和不正常者不良心血管事件发生情况。结果观察组R值、K值高于对照组，α角、MA值、CI值均低于对照组，P均<0.05。观察组和对照组氯吡格雷反应低下发生率分别为10.7%(6/56)、51.8%(29/56)，观察组氯吡格雷反应低下发生率明显低于对照组(P<0.05)。112例氯吡格雷反应正常者77例，不良心血管事件发生率3.9%；氯吡格雷反应低下者35例，不良心血管事件发生率为22.9%，两组不良心血管事件发生率比较差异有统计学意义(P<0.01)。结论与100 mg/d阿司匹林联合氯吡格雷75 mg/d 口服者比较，100 mg/d阿司匹林联合375 mg氯吡格雷顿服治疗的急性冠脉综合征患者氯吡格雷反应低下发生情况少、且不良心血管事件较少。

急性冠脉综合征；阿司匹林；氯吡格雷；氯吡格雷抵抗；氯吡格雷反应低下

急性冠脉综合征是由于不稳定冠脉粥样斑块破裂，形成血栓，导致血管的完全或不完全阻塞。血小板的聚集和活化在其的发生发展中起重要作用，阿司匹林及氯吡格雷双联抗血小板治疗已经成为急性冠脉综合征的重要手段。氯吡格雷是一种抗血小板聚集药物，在临床急性冠脉综合征主要应用标准剂量75 mg/d连续5 d，但有部位的患者对氯吡格雷无反应或未达到预期抗血小板效果。因此有学者[1]提出“氯吡格雷反应低下”的概念，二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板聚集率≥70%即可判为出现氯吡格雷反应低下。目前临床对于氯吡格雷的用量仍未达成共识[2]。本研究观察了100 mg/d阿司匹林联合氯吡格雷75 mg/d 口服与100 mg/d阿司匹林联合375 mg氯吡格雷顿服治疗急性冠脉综合征患者氯吡格雷反应低下的发生情况，旨在为氯匹格雷的临床应用剂量的选择提供依据。

1　资料与方法

1.1临床资料选择2011年5月～2014年10月间在我院进行治疗的急性冠脉综合征患者112例，其中男62例，女50例，年龄46～73(56.5±7.3)岁；其中不稳定心绞痛52例，非ST段抬高型心肌梗死41例，ST段抬高型心肌梗死19例。均符合急性冠脉综合征的诊断标准[3]，排除严重心力衰竭、肝肾功能障碍、凝血功能障碍者。112例患者随机分为观察组和对照组各56例，两组年龄、性别比例、病情等指标比较差异无统计学意义。

1.2治疗方法两组均采用营养心肌、降糖、降脂、降压、硝酸酯类等治疗，常规口服阿司匹林100 mg/d。观察组300 mg顿服后当天继续口服75 mg/d，对照组氯吡格雷75 mg/d口服，连续5 d。

1.3血栓弹力图TEG绘制方法观察组在服药第2天、对照组在连续用药5天后空腹抽取肘静脉血3 mL，采用TEG5000型凝血监测系统(Haemoscope公司)，枸橼酸化高岭土激活全血测试，置于高岭土管内1 mL 枸橼酸化凝血，静置5 min，取上样340 μL，加氯化钙20 μL，激活剂为高岭土促进剂，复钙剂为CaCl2；ADP通道检测：肝素抗凝血360 μL+10 μL激活剂ADP，合成测试图得出氯吡格雷相关血小板抑制率。

1.4观察方法观察两组TEG 凝血因子水平(R值)、纤维蛋白原时间(K值)、凝固角(α角)、最大血块强度(MA)、凝血综合指数(CI)等指标，观察两组氯吡格雷反应低下(2 μmoL/L ADP诱导的血小板聚集率≥70%[3])情况。随访1年，观察氯吡格雷反应正常和不正常者不良心血管事件(死亡、心肌梗死、靶病变血管出现血运重建)发生情况，计算不良心血管事件发生率。

2　结果

观察组和对照组氯吡格雷反应低下发生率分别为10.7%(6/56)、51.8%(29/56),观察组氯吡格雷反应低下发生率明显低于对照组(P<0.05)。氯吡格雷反应正常患者77例，不良心血管事件发生率3.9%；氯吡格雷反应低下患者35例，不良心血管事件发生率为22.9%，两组不良心血管事件发生率比较有明显差异(P<0.01)。 两组R值、K值、α角、MA值、CI值比较见表1。观察组R值、K值高于对照组，α角、MA值、CI值均低于对照组(P均<0.05)。

表1　两组R、K、MA、CI值及α角

3　讨论

急性冠脉综合征是以冠状动脉粥样硬化斑块破裂或侵袭，继发完全或不完全闭塞性血栓形成为病理基础的一组临床综合征，其发生发展是由于在冠脉斑块内皮损伤时，血小板发生激活黏附，在ADP、胶原组织、肾上腺素和凝血酶等作用下，血小板发生聚集，同时在ADP、肾上腺素、血栓素等作用下，血小板聚集越来越多，形成白色血栓[4]。不稳定粥样斑块破裂，从而引发完全或不完全血栓形成，冠状动脉血栓事件发生的减少与血小板受抑制程度和持续时间有密切的关系[5]。急性冠脉综合征患者明显存在血小板过度激活的现象[6,7]。

氯吡格雷是不可逆ADP受体拮抗剂，可通过选择性的抑制ADP与其血小板膜受体的结合，不可逆的抑制血小板聚集。研究证实[8]，氯吡格雷和阿司匹林联用较单独使用阿司匹林，可减少急性冠状动脉综合征和PCI患者早期和长期严重心血管事件的发生。目前氯吡格雷反应低下的确切机制尚不明确，个体差异、血小板受体的基因多态性、患者的基础疾病状态、胰岛素反应低下状态、与他汀类药物的相互作用都可能导致患者出现氯吡格雷抵抗现象。本研究认为给药剂量不足可能是其中的一个重要原因,氯吡格雷抗血小板效果是剂量依赖性的，增加氯吡格雷的负荷剂量和维持剂量可能会获得更快、更强的抗血小板作用，减少氯吡格雷抵抗的发生率。研究显示[9]，氯吡格雷首次服药剂量为300 mg时抗血栓形成作用较强，且可在90 min内发挥疗效，药效的稳定性在用药后 6 h内可以完成，可以快速抵抗血小板聚集，其有效率可以达到70%左右。但是，对于氯吡格雷实用后凝血变化的监测是保证药效的关键。常规凝血功能检测不能反映整个凝血过程，是凝血过程中的一个阶段。有学者研究显示[10]，在冠心病患者中进行常规凝血功能的的检测，结果显示其各项指标的改变均不明显，患者的早期凝血状态的改变不能被很好的反映出来。

TEG可测定凝血到纤溶的全过程，血液凝固以高岭土作为激活剂进行，其凝血状态从血凝块强度大小及形成的快慢而反映出来。启动凝血后，仪器自动监测从纤维蛋白的起始形成、纤维蛋白织网并与血小板结合到血块溶解的全过程，共可以产生近20个参数，最常用的包括R值、α角、MA值等[11]，R值主要反映凝血因子活性，K相当于凝血酶生成时间，α角代表凝血酶形成的速度，MA值与血小板的质、量和纤维蛋白原的量均有密切关系。当血液凝固性增高时，MA值和α角增大，R、K值减小，反之血液凝固性降低[12]。TEG通过将各阶段的凝血情况进行测量，可以进一步分析出凝血系统是否平衡[13]，较以往血小板聚集率检测，TEG能够将血栓形成和血栓溶解的信息更好地反映出来[14]。刘玲等[15]在颅内外动脉支架置入术后，指导患者术后抗血小板药物的个体化调整，采用TEG评估患者服用阿司匹林和氯吡格雷后血小板抑制情况。本研究显示，观察组R、K值明显高于对照组；观察组α角、MA值、CI值均低于对照组，说明观察组抗凝血效果更理想。观察组氯吡格雷反应低下有6例，发生率为10.7%；对照组氯吡格雷反应低下有29例，发生率为51.8%。观察组发生率明显低于对照组(P<0.01)，因此，采用负荷剂量的氯吡格雷可以减少抗血小板反应低下的发生率[16]。

综上所述，与100 mg/d阿司匹林联合氯吡格雷75 mg/d 口服者比较，100 mg/d阿司匹林联合375 mg氯吡格雷顿服治疗的急性冠脉综合征患者氯吡格雷反应低下发生情况少、且不良心血管事件较少。

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1002-266X(2016)27-0075-03

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