ACEI联合ARB对心力衰竭患者安全性的Meta分析*

郑丽丽，范芳芳，姚　莉，胡　兰，赵生俊

(新疆医科大学附属中医医院药学部，乌鲁木齐 830000)



ACEI联合ARB对心力衰竭患者安全性的Meta分析*

郑丽丽，范芳芳，姚莉，胡兰，赵生俊△

(新疆医科大学附属中医医院药学部，乌鲁木齐 830000)

目的血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)联合血管紧张素受体拮抗剂(ARB)对心力衰竭患者安全性分析。方法计算机检索Embase、PubMed、CoChrane图书馆、维普、中国知网数据库。按照纳入与排除标准选择文献、提取资料和评价纳入研究的方法学质量后，采用Revman5.3软件进行Meta分析。结果对11篇随机对照试验(RCT) 的18 160例患者进行了Meta分析。对照组为ACEI常规治疗，试验组为ACEI+ARB联合治疗。接受联合治疗不良反应显著增加，其中低血压风险增加1.1%(WMD=1.91，95%CI：1.37～2.66，P<0.01,I2=22%),高血钾0.6%(WMD=4.17，95%CI：2.31～7.53，P=0.02，I2=56%)；加重肾功能损害差异无统计学意义(WMD=2.73,95%CI：0.76～9.77，P=0.12，I2=84%)，咳嗽无显著性差异(WMD=0.84，95%CI：0.65～1.09，P=0.18，I2=0%)。结论ARB类药物与ACEI类药物联用治疗心力衰竭应注意观察不良反应。

心力衰竭；肾素-血管紧张素转换酶抑制剂；血管紧张素受体拮抗剂；系统评价；Meta分析

心力衰竭患者发生的机制为心肌和血管重构。肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)和交感神经系统的过度活化在心室重塑中起关键作用[1]。ACEI与ARB都可以降低急性心肌梗死后患者心力衰竭和左心功能不全的发病率和病死率[2-3]。ACEI单独使用可以阻断RAAS，ACEI与ARB联合使用可以从不同方面共同阻断RAAS，然而两药合用会增加患者的不良反应。越来越多的文献评估了ACEI与ARB联合使用对于心力衰竭的获益，但并不清楚其联合能增加不良反应发生。大多数的试验并没有有效的评估安全性和耐受性，只是简单的报道了试验组与对照组发生了哪些不良反应，而没有对其进行统计学分析。因此，本研究使用系统评价方法，对ACEI与ARB联合治疗心力衰竭的随机对照试验(RCT)不良反应发生风险进行Meta分析。

1　资料与方法

1.1纳入与排除标准

1.1．1研究类型所有使用ACEI与ARB联合治疗心力衰竭的RCT(含平行对照和交叉对照)，无论是否采用盲法，排除原始研究数据不能运用的研究。

1.1.2研究对象心力衰竭：纳入符合美国心脏协会(AHA)诊断标准的慢性心力衰竭患者，心功能在Ⅱ～Ⅳ级并且超声心动图证实左室射血分数(LVEF)<40%的患者。排除标准：收缩压/舒张压小于90/60 mm Hg；病态窦房结综合征；Ⅱ度以上房室传导阻滞；严重肝、肾功能不全；急性心肌梗死；妊娠或哺乳期妇女；感染性心内膜炎；入院前3个月行心脏手术；双侧肾动脉狭窄；对ACEI或ARB过敏；心源性休克。

1.1.3干预措施治疗组采用ACEI与ARB联合治疗；对照组采用ACEI或者ARB单药治疗，ACEI+安慰剂或ARB+安慰剂治疗的分别等同于ACEI或ARB单药治疗。

1.2文献检索计算机检索1966年1月至2015年5月国内外生物医学期刊发表的关于ACEI或ARB治疗心力衰竭的文献，不限语种。中文数据库包括中国知网(1979年1月至2015年5月)、维普(1989年1月至2015年5月)。检索方式：(1)“ACEI”“ARB”“血管紧张素转化酶抑制剂” “血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂”，上述检索词用“OR”连接；(2)“心衰”“心功能不全”，上述关键词用“OR”连接；(3)“联用”“联合”“双重”，上述检索词用“OR”连接。将(1)、(2)、(3)用“AND”连接。国外数据库包括PubMed(1966年1月至2015年5月)、Embase(1974年1月至2015年5月)和CoChrane图书馆(2015年第1期)。检索方式：(1)“ACEI”“ARB” “angiotensin converting enzyme inhibitors”“angiotensin Ⅱ receptor blocker”，上述检索词用“OR”连接；(2)“congestive heart failure”“LV dysfunction”“heart or cardiac failure”,上述检索词用“OR”连接；(3)“dual”“combination”，上述检索词用“OR”连接。将(1)、(2)、(3)用“AND”连接。追溯已查文献中的参考文献，文献检索流程图见图1。

1.3文献质量评价由2名研究者采用盲法对文献质量进行评价，如遇分歧，通过讨论解决。文献质量的评价采用的方法：随机方法是否正确；是否有分配隐藏；是否使用盲法；是否有不完整数据偏倚；是否有选择性偏倚；其他偏倚。

1.4统计学处理采用Review Manager 5.3软件进行统计分析。计数资料采用比值比(OR)为效应量，计量资料采用均数差(MD)为效应量，均给出其95%可信区间(CI)[4-6]。各研究间异质性采用χ2检验[7]，当各研究间有统计学异质性(P>0.05，I2<25%)时采用固定效应模型，反之采用随机效应模型。当研究间出现异质性，应尽量找出异质性的来源。对于二分类变量，采用相对危险度(RR)及95%CI表示疗效分析统计量；对于连续性资料，采用加权均数差(WMD)及95%CI表示疗效分析统计量。潜在的发表偏倚采用倒漏斗图示分析，并对纳入文献试验偏倚进行讨论。

图1　文献检索流程图

2　结　　果

2.1纳入研究的一般情况及质量评价初检共获得1 068篇文献，通过阅读文题及摘要，排除明显不相关的、综述、会议报道、重复发表的文献后，共纳入45篇。进一步阅读全文复筛，排除未报道不良反应的文献，最终纳入11篇，共18 160例患者。其中9 199例患者使用联合治疗，8 961例患者用ACEI单独治疗。在这项研究中使用了6种ARB类药物，1项试验使用氯沙坦，4项试验使用缬沙坦，1项试验使用厄贝沙坦，2项试验使用坎地沙坦，1项试验使用依普沙坦。所有试验都是RCT，有1项试验是双盲试验，8项是多中心试验，2项为RCT。所有文献均提及分配隐藏，均不清楚是否有选择性报告偏倚，随访时间1～41个月。所有文献均具有可纳入Meta分析的质量，见表1、图2。

2.2Meta分析结果

表1　纳入Meta分析研究的主要特征

①:加重肾功能损害；②：高血钾；③：低血低；④：咳嗽；⑤：血管神经性水肿；-：未统计。

2.2.1低血压对文献[8-16]进行比较，研究有同质性(P=0.27,I2=22%)，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示：治疗组较对照组增加了低血压发生的风险(WMD=2.31,95%CI：1.72～3.09，P<0.01)，随访时间最长为41个月，见图3。

图2　纳入研究风险偏倚评价结果

2.2.2高血钾对文献[8-9,11-12,14-15]进行比较，研究间有异质性(P=0.13,I2=56%)，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果表明，治疗组较对照组增加了高血钾发生的风险(WMD=14.08,95%CI：11.4～83.69，P=0.02)，见图4。

2.2.3加重肾功能损害对文献[8-12,14]进行比较，研究间存在异质性(P=0.01,I2=84%)，分析其异质性的原因可能为使用ACEI类药物的品种不一致及使用的剂量不同等，以及3个研究[11-12,14]中两组不良反应报道率均为0，使其产生异质性，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果表明，两组比较差异无统计学意义(WMD=2.73,95%CI：0.76～9.77，P=0.12)，见图5。

2.2.4咳嗽对文献[8-9，13-14，16-18]进行比较，研究有同质性(P=0.86,I2=0%)，采用固定效应模型Meta分析。结果显示，两组引起咳嗽的发生率比较差异无统计学意义(WMD=0.84,95%CI：0.65～1.09，P=0.18)，见图6。

图3　两组引起低血压比较的Meta分析

图4　两组引起高血钾风险比较的Meta分析

图5　两组加重肾功能损害比较的Meta分析

图6　两组引起咳嗽比较的Meta分析

3　讨　　论

慢性心力衰竭的病因及病理生理机制十分复杂，RAAS活性增强在心力衰竭的发生、发展过程中起着重要的作用，对于心力衰竭患者，ARB类药物和ACEI类药物一样安全有效[19]。理论上ACEI与ARB联用可完全阻断RAAS，通过抑制RAAS使心力衰竭患者的心排出量增加，并降低左室充盈压及左室舒张末压，改善心功能。ARB可直接阻断血管紧张素Ⅱ与其受体的结合，对转化酶途径产生的血管紧张素Ⅱ及非转化酶途径产生的血管紧张素Ⅱ都有拮抗作用，使血管紧张素Ⅱ受体作用放大，导致体内激肽和一氧化氮的产生[20]。因此，联合应用ACEI与ARB从理论上讲对心力衰竭患者会进一步获益，但是从临床效应来看，这一结论是否能得到支持，联合使用利大于弊还是弊大于利？

最近的一项荟萃分析结果表明，联合治疗减少住院而不提高生存率。联合治疗所产生的风险并没有得到充分的探讨。在一项研究中[21]，比较了ACEI联合ARB较ACEI单用可提高6 min步行距离，在心功能改善、心率减少量、左室射血分数增加量、病死率方面，两组差异无统计学意义(P>0.05)。有研究表明ACEI与ARB联用可缩短心力衰竭患者的再住院率，但也增加了并发症[22]。以上研究均未对不良反应做详细的报道，未报道并不表示没有不良反应发生，其次对于不良反应的处理方法也不够合理，以及部分转归记录也不够详尽，不能具体描述转归结果，未能给予足够重视，缺乏系统评价是个遗憾。本研究弥补了这一缺憾，着重比较了ACEI联合ARB所引起的不良反应，以期来评估二者合用对心力衰竭患者的安全性，结果表明二者合用导致不良反应比单用ARB有所增加，差异有统计学意义(P<0.05)，具体体现在二者合用对低血压、加重肾功能损害、高血钾的风险较ARB单用有所增加，临床使用两药联合治疗心力衰竭时应评估患者的获益和不良反应的风险，使用两药联合时态度应谨慎。

本研究局限性：(1)不同纳入研究的基础用药不尽相同，有的研究报告使用利尿剂而有的只说明是心力衰竭常规治疗而未具体说明使用哪一种药，以及使用的频率和剂量。(2)纳入的部分研究未描述具体的随机方法，所有的RCT均未报告隐蔽分组。因此，存在选择性偏倚、实施偏倚的可能。(3)纳入资料均为已发表文献，评估中可能漏掉阴性结果的研究，存在发表偏倚。(4)由于试验及样本量较小，本研究不能对随访时间及ACEI用药种类进行亚组分析，因此存在一定的异质性，需要谨慎看待结论。

由于纳入分析的大多研究样本量小，方法学质量偏低，仍需要更大规模的设计严谨的前瞻性随机对照双盲试验进一步证实ACEI联合ARB对心力衰竭患者的安全性。同时也期待有更多大型临床试验探讨在不同ACEI种类及剂量下加用ARB治疗心力衰竭的具体方法和策略，也期望其在研究中更多关注其不良反应问题，优选治疗方案，让更多的心力衰竭患者安全受益。

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Safety of angiotensin converting enzyme inhibitor and angiotensin receptor blockers in patients with heart failure:Meta analysis*

Zheng Lili,Fan Fangfang,Yao Li,Hu Lan,Zhao Shengjun△

(Department of Pharmacy,Traditional Chinese Medicine Hospital Affilited to Xinjiang Medical University,Urumqi,Xinjiang 830000,China)

ObjectiveTo compare the combination therapy of ACEI and ARB vs. ACEI alone of heart failure risk of adverse reaction occurred.MethodsUsing computer to retrieve EMBASE,PUBMED,The Cochrane Register of Controlled Trials and VIP,CNKI and Wan Fang about ACEI and ARB comparative alone ACEI treatment of heart failure randomized controlled trials,according to include and exclude criteria selection literature,extract information and evaluation into the study of methodological quality,using the Cochrane Revman5.3 software for Meta analysis.ResultsA total of 11 randomized controlled trials (RCTs)were adopted,the number of cases total of 18 160 cases,application Revman5.3 software for statistical analysis.ACEI routine therapy in control,the combination of ACEI and ARB in experimental,Adverse reactions of combination of ACEI and ARB increased significantly,of which 1.1% increased risk of low blood pressure (WMD=1.91，95%CI=1.37-2.66，P<0.000 01,I2=22%),0.6% hyperkalemia (WMD =4.17，95%CI=2.31-7.53，P=0.02，I2=56%).Deterioration of renal function there was no significant difference (WMD=2.73,95%CI=0.76-9.77，P=0.12，I2=84%)，cough there was no significant difference(WMD)0.84,95%CI=0.65-1.09,P=0.18,I2=0).ConclusionHeart failure in patients with ACEI and ARB combined lead to adverse reactions than ACEI alone increased.Show that ARB drugs is not often added to the ACEI treatment for heart failure.If you choose combination should observe adverse reactions.

heart failure;renin-angiotensin converting enzyme inhibitors;angiotensin receptor blockers;system evaluation;Meta-analysis

新疆维吾尔自治区自然基金(2014211C102)。作者简介：郑丽丽(1980-)，主管药师，硕士，主要从事临床药学及循证药学研究。△

，E-mail:1519531677@qq.com。

·循证医学·10.3969/j.issn.1671-8348.2016.22.024

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A

1671-8348(2016)22-3091-05

2016-03-29

2016-05-17)