恩度腹腔灌注联合化疗治疗卵巢上皮癌腹腔积液的临床研究*

别俊　张玉红　何朗　付曦　李光明

(四川省南充市中心医院肿瘤科，四川 南充　637000)



恩度腹腔灌注联合化疗治疗卵巢上皮癌腹腔积液的临床研究*

别俊张玉红何朗付曦李光明△

(四川省南充市中心医院肿瘤科，四川 南充637000)

目的：观察恩度腹腔灌注联合化疗治疗卵巢上皮癌合并腹腔积液的疗效。方法：2013年1月至2015年1月收治的卵巢癌合并恶性腹腔积液患者共46例，分为实验组及对照组，实验组23例给予TP方案双路化疗联合恩度腹腔灌注，对照组给予TP方案双路化疗，并采用ELISA法对治疗前后腹水血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)进行检测。结果：实验组及对照组客观有效率(RR)为82.6% vs 52.2%，两组相比有统计学意义(P<0.05)；同时，实验组治疗后腹水VEGF较治疗前明显下降(P<0.05)，对照组VEGF检测治疗前后对比差异不明显(P>0.05)；两组不良反应相似。结论：恩度腹腔灌注联合化疗治疗卵巢上皮癌合并恶性腹水安全有效，值得临床推广应用。

恩度；腹腔灌注；卵巢上皮癌；化疗

卵巢癌是死亡率最高的妇科恶性肿瘤，尤以卵巢上皮癌为主。卵巢上皮癌就诊时多有广泛腹腔播散合并恶性腹腔积液，给患者带来极大的痛苦[1]。晚期患者多采用紫杉类联合铂类双路化疗作为一线化疗方案，但仍有半数病人腹水很难控制。为探索更好的方法，我科自2013年以来采用恩度腹腔灌注联合化疗治疗卵巢上皮癌腹腔积液46例，现报告如下。

1　临床资料与方法

1.1研究对象

2013年1月至2015年1月收治的卵巢癌合并恶性腹腔积液患者共46例，均为经病理学证实的Ⅲ～Ⅳ期卵巢上皮癌，腹水中找到癌细胞。其中浆液性囊腺癌31例，粘液性囊腺癌13例，未分化癌2例。经超声证实大量腹腔积液29例，中量腹腔积液17例。两组患者KPS均在60分以上，预计生存时间>6个月。其中男性41例，女性19例，年龄36～68岁。

1.2治疗方法

患者分成实验组及对照组，实验组23例给予TP方案双路化疗联合恩度腹腔灌注：紫杉醇135 mg·(m2)-1静脉滴注，顺铂腹腔灌注75 mg·(m2)-1d1，恩度60 mg腹腔灌注d1、d8，并常规水化，抗过敏及止吐对症治疗，每3～4周重复；对照组给予TP方案双路化疗：紫杉醇135 mg·(m2)-1静脉滴注，顺铂腹腔灌注75 mg·(m2)-1d1，至少化疗两周期。

1.3ELISA法测定血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)

患者于治疗前1天及两周期化疗后7天采集腹腔积液3 ml，标本采集后离心15 min，取上清液-20℃冰箱保存待检。检测过程严格按试剂盒流程进行。

1.4疗效评价

按照WHO标准统一行评价：完全缓解(Complete response，CR)为腹水完全消失，持续4周以上；部分缓解(Patial response，PR)为腹水减少>50%，持续4周以上；稳定(Stabal disease，SD)为腹水减少<50%或增加<25%；进展(Progressive disease，PD)为腹水增加>25%。以CR+PR计算有效率(Response rate，RR)。

1.5毒副反应评价

采用WHO化疗药物急性与亚急性反应的分级标准，分为I～IV度[2]。主要观察血液学毒性、胃肠道毒性、肾毒性、心脏毒性。每周期评价一次。

1.6统计学处理

采用SPSS16.0统计软件进行统计学处理。计数资料比较采用t检验，率的比较采用X2检验。P<0.05视为有统计学意义。

2　结果

两组患者均顺利完成治疗。实验组中CR 10例、PR 9例、SD 1例、PD 3例，对照组中CR 6例、PR 6例、SD 3例、PD 8例，两组RR率为82.6% vs 52.2%，两组相比有统计学意义(P<0.05)，见表1。

对照组VEGF治疗前后无显著性差异(P>0.05)；而实验组治疗后腹水VEGF较治疗前明显降低(P<0.05)，且明显低于对照组(P<0.05)，见表2。

表1　实验组和对照组疗效比较 (例(%)，n=23)

表2　实验组和对照组VEGF检测对比

注：与治疗前相比，*P<0.05；与对照组相比，#P<0.05。

毒副反应方面，实验组血液学毒性5例、对照组发生4例(P>0.05)；实验组胃肠道反应8例、对照组6例(P>0.05)；两组肾毒性及心脏毒性罕见，见表3。

表3　两组患者毒副反应比较(例)

3　讨论

卵巢癌为妇科三大恶性肿瘤之一，生物学行为复杂，一半以上为上皮来源。由于卵巢位于盆腔深部，早期缺乏特异性症状，大多数就诊时已属中晚期，即使给予规范性卵巢减灭术及化疗，5年生存率仍徘徊在30%左右[3]。

约1/3卵巢上皮癌患者伴有恶性腹腔积液且很难控制，合并腹腔积液的卵巢癌易出现盆、腹腔种植性播散，增加手术难度及肠梗阻风险，影响患者预后[4]。对于此类患者，临床多采用TP方案双路化疗作为一线化疗方案，但仍有部分患者腹水难以控制，严重影响患者生活质量。

恶性腹腔积液的机制较为复杂[5]。已有的研究表明，在恶性腹腔积液的形成机制中，VEGF起着至关重要的作用[6]。VEGF能促进肿瘤新生血管生成及血管通透性增高，导致浆膜腔积液增多，实验表明其导致血管通透性增加的作用比组胺高50000倍。Verheul[7]等研究发现，恶性浆膜腔积液中VEGF浓度异常升高，拮抗VEGF生成可以减少浆膜腔积液的产生。因此，降低VEGF的表达、抑制新生血管的生成，对有效控制腹腔积液尤为重要。

恩度为我国自主研发的重组人血管内皮抑制素，具有显著的抗血管生成及抑制VEGF表达的作用[8-9]。目前国家食品药品监督局(SFDA)已经批准恩度作为临床一类新药用于非小细胞肺癌治疗。研究表明恩度和化疗联合具有协同作用。

本研究采用恩度腹腔灌注联合TP方案化疗治疗卵巢上皮癌合并腹水46例，实验组RR及PCR分别为82.6%，对照组对应为52.2%，两组相比有统计学意义(P<0.05)，表明恩度联合化疗腹腔灌注疗效确切，且不增加化疗毒副作用，与文献报道一致[10-11]。治疗后检测腹水中VEGF含量，发现实验组腹水中VEGF含量较治疗前明显减少，而对照组差异不明显，进一步验证了恩度拮抗恶性腹腔积液的有效性。

综上所述，恩度腹腔灌注联合化疗治疗卵巢上皮癌合并恶性腹水安全有效，值得临床推广应用。

1Bristow RE, Puri I, Chi DS. Cytoreductive surgery for recurrent ovarian cancer: a mata-analysis[J]. Gynecol Oncol, 2009, 112(1): 265-274.

2孙燕, 石远凯. 临床肿瘤内科手册(第五版)[M].北京：人民卫生出版社,2013,136-145.

3Siegel R, Naishadham D, Jemal A. Cancer statistics[J]. CA CancerJ Clin, 2013, 63(1): 11-30.

4刘宝莲,韩萍. 卵巢上皮性癌复发的相关因素研究[J]. 中国妇幼保健, 2013, 28(20): 3250-3254.

5Tamsma JT, Keizer HJ, Meinders AE. Pathogenesis of malignant ascites:starling＇s law of capillary hemodynamics revisited[J]． Ann Oncol, 2001, 12(10): 1353-1358.

6魏红梅,秦叔逵,殷晓进. 新型重组人血管内皮抑制素对小鼠腹水瘤的作用特点探讨[J]．南方医科大学学报, 2010, 30(7): 1509-1513.

7Verheul HM, Hoekman K, Jorna AS, et al. Targeting vascular endothelial growth factor blockade: ascites and pleural effusion formation[J]．Oncologist, 2000, 5(Suppl 1): 45-51．

8关大刚. 重组人血管内皮抑素联合化疗临床应用进展[J]. 现代肿瘤医学, 2011, 19(2): 400-402.

9沈钰新,赵伟新,王升平,等. 重组人血管内皮抑制素单药对非小细胞肺癌肿瘤血管微环境影响的初步研究[J]. 中国癌症杂志, 2015, 25(10): 817-822.

10涂建仁,黄淑娟,王美鑑. 重组人血管内皮抑制素联合顺铂胸腔灌注治疗晚期非小细胞肺癌恶性胸腔积液的临床疗效[J]. 实用癌症杂志, 2014,29(12): 1592-1594.

11王敬,文庆莲. 重组人血管内皮抑素治疗恶性腹腔积液的研究进展[J]. 肿瘤预防与治疗, 2014,27(3): 145-149.

Clinical efficacy of peritoneal perfusion endostar combined with chemotherapy on epithelial ovarian cancer with ascites*

Bie Jun, ZhangYu-hong, He Lang, Fu Xi, Li Guang-ming

(Cancer Department of Nanchong Central Hospital, Si chuan Nanchong 637000)

Objective：To observe the efficacy of peritoneal perfusion endostar combined with chemotherapy on epithelial ovarian cancer with ascites. Methods: A total of 46 ovarian cancer patients with malignant peritoneal effusion were divided into experimental and control groups randomly. Experimental group was treated with two way chemotherapy (TP regimen) combined with endostar perfusion into peritoneum. And the control group was only treated with two way chemotherapy. The peritoneal VEGFs level of two groups were detected by ELISA method before and after treatment. Results: In the experimental group, the RR were higher than the control group (82.6% vs 52.2%)(P<0.05) the response rate of the two groups after treatment were 82.6% and 52.2%, respectively. While peritoneal VEGFs level in the experimental groups were significantly reduced compared with before treatment, but the differences had no statistical significance. The adverse reaction is similar in both groups. Conclusion: In this study, peritoneal perfusion endostar combining with chemotherapy for epithelia ovarian cancer with ascites is effective and safe, and is worthy of clinical application.

endostar; peritoneal perfusion; Epithelial ovarian cancer; Chemotherapy

四川省卫生厅科研课题(编号：120284)

别俊，男，副教授，主要从事肿瘤基础与临床研究，Email：78593860@qq.com。

李光明，男，教授，主要从事肿瘤时辰生物学研究，Email：Ligm99999@163.com。

2016-8-16)