以频繁TIA为特征的真性红细胞增多症1例报告并文献复习

王灿灿，王志宇，杨琳琳，吴　江



以频繁TIA为特征的真性红细胞增多症1例报告并文献复习

王灿灿，王志宇，杨琳琳，吴江

真性红细胞增多症(polycythemia vera,PV)是一种少见的以红细胞增多为主的慢性骨髓增生性疾病，常同时伴有白细胞、血小板增多。因发病时伴较典型的脑血管病表现，故常常漏诊和误诊。现将我科收治的1例PV患者的诊疗经过报道如下，希望在临床诊治中引起重视。

1　病例介绍

男性，43岁，公务员，已婚。患者因发作性头痛伴言语笨拙、右侧肢体活动不灵20 d，加重5 d入院。20 d前患者无明显诱因出现头痛伴言语笨拙、右侧肢体活动不灵，表现为后枕部疼痛，言语不清，右上肢不能持物，右下肢尚能行走，约10 min左右完全缓解。于当地医院就诊，行头部CT示：右侧颞枕交界区改变考虑脑软化灶，按“脑梗死”给予“疏血通”、“丹参多酚酸盐”静点。近5 d上述症状发作频繁并加重，2 d发作一次，表现为上肢不能持物，下肢行走困难。为进一步诊治来我院，门诊以“短暂性脑缺血发作(TIA)”收入院。病程中饮食、睡眠可，二便正常，近期体重未见明显改变。既往心律失常病史3 y，长期口服“参松养心胶囊”，偶有心前区不适感。

入院时体格检查：体温36.6 ℃，血压122/82 mmHg(左)，130/80 mmHg(右)，心率51次/分，心律不齐，肤色略黑，全腹平软，无压痛及反跳痛，肝脾未触及。神清语明，颅神经查体未见异常，四肢肌力及肌张力正常，双侧指鼻、轮替及跟膝胫试验未发现异常，双侧深浅感觉正常，四肢腱反射正常引出，双侧病理征阴性，无项强，Kernig征阴性。辅助检查：心电：窦性心动过缓，偶发室性期前收缩。动态心电图：平均心率49次/分，窦性心动过缓，偶发房性期前收缩，多发室性期前收缩。心脏彩超未见异常。经食道超声心动图示小卵圆孔未闭；右心声学造影阳性。消化系统彩超：脾肿大。微栓子监测：左侧大脑中动脉监测到栓子信号。发泡试验：阴性，不支持右向左分流。TCD检查未见异常。颈部动脉超声：右侧颈部动脉斑块形成(单发)。核磁共振检查(见图1)MRI：(1)左侧脑内多发急性期脑梗死伴少许渗血；(2)右侧颞顶叶异常信号，考虑脑软化灶伴胶质细胞增生。MRA未见明显异常。磁敏感加权成像(SWI)：左侧额颞顶枕叶见多发异常低信号，考虑脑梗死伴渗血。右侧颞顶叶异常低信号，结合MRI平扫考虑脑软化灶。PWI(见图2)异常灌注。腰穿：压力正常，脑脊液无色透明，常规、生化及免疫球蛋白IgG正常。血常规：白细胞9.55×109/L，红细胞6.51×1012/L，血红蛋白206 g/L，血小板计数212×109/L；随机血糖3.7 mmol/L，空腹血糖3.89 mmol/L，尿酸483 μmol/L，尿素氮及肌酐正常，肝功能及血脂正常；超敏C反应蛋白正常。蛋白C正常，蛋白S 57%。促红细胞生成素：1.11 mmIU/ml。血小板聚集(胶原诱导剂)87.9%；血小板聚集(ADP诱导剂)80.9%；血小板聚集(肾上腺素诱导剂)62.8%；血小板聚集(花生四烯酸诱导剂)83.2%。血清JAK2-V617F基因突变分析：JAK2-V617F基因检测结果为阳性，基因型为G和T杂合子。骨髓基因检测：PCR-MPL第515氨基酸位点突变检测结果为阴性。定量PCR检测CALR基因第9-外显子基因突变结果为阴性。BCR-ABL(P210、P230、P190及变异型)融合基因实时定量RT-PCR结果为阴性。骨髓涂片(瑞氏染色)：骨髓增生活跃，粒系增生活跃。骨髓活检：基质广泛出血，造血组织红系、粒系增生活跃。红系原早以下各阶段细胞散在或小堆可见。粒系前体细胞可见，中、晚以下各阶段细胞散在或可见成堆。巨核细胞0～2只/高倍。淋巴细胞、浆细胞、嗜酸性细胞可见。Gomori：(+)。病理诊断：考虑骨髓增生性改变。

2　治疗经过及病例分析

入院后给予改善循环、营养神经、双重抗血小板聚集、抗凝、扩容、稳定斑块、建立侧枝循环治疗，但上述症状仍频繁发作。

该患为中年男性，主要表现为发作性头痛伴言语笨拙、右侧肢体活动不灵。入院时诊断“短暂性脑缺血发作”，同时常规查寻了脑血管病危险因素，患者无吸烟饮酒嗜好，血压、血糖、血脂均正常。TIA常见病因是低灌注和微栓子，检查发现该患头颈部大血管无明显异常，但左侧大脑中动脉监测到栓子信号，经食道超声心动图检查示小卵圆孔未闭，动态心电图示窦性心动过缓，偶发房性期前收缩，多发室性期前收缩。因此考虑不除外心源性栓塞。给予抗血小板聚集(双抗)及改善循环治疗。入院1 w后上述症状仍发作频繁，每次持续10 min左右可完全缓解，并伴有皮肤瘙痒症状。为此对其病因产生怀疑，发现患者入院时红细胞、血红蛋白增多，再次复查，红细胞、血红蛋白仍较正常值高。进一步行骨髓穿刺术及基因学检测，后证实为真性红细胞增多症。更改治疗方案：(1)血液稀释：每周放血两次，每次放血300 ml；(2)羟基脲0.5 g每日2次，口服；重曹1.0 g每日3次，口服；别嘌呤醇 0.1 g每日3次，口服；(3)干扰素α-2b 300万单位，每日一次皮下注射。1 m后复查血常规白细胞6.16×109/L，红细胞5.90×1012/L，血红蛋白185 g/L，血小板计数176×109/L。现使用干扰素α-2b 300万单位 隔日一次皮下注射，同时口服保肝药物。随访该患半年血常规结果正常，白细胞4.0×109/L，红细胞4.22×1012/L，血红蛋白132 g/L，血小板计数126×109/L，而且右侧肢体活动不灵伴言语笨拙症状未再出现。

图1　头部MRI+SWI

图2　头部灌注(PWI)

3　讨　论

真性红细胞增多症是由法国人Vaquez在1892年首先提出的[1]。该病起病隐匿、缓慢，好发于中老年，平均发病年龄60岁，男性发病率稍高于女性，多表现为心脑血管疾病。

真性红细胞增多症的临床表现多种多样，缺乏特异性。如头晕、头痛、乏力、困倦、皮肤红紫、口唇粘膜紫绀、肢端疼痛、胸闷、气短、高血压、脾肿大甚至血栓形成。Bilgrami等[2]报道PV合并血栓的比率为18%～61%。本例患者以头痛起病，肤色略黑有血栓形成，腹部超声提示脾肿大。

PV并发脑血栓形成是由于血细胞及骨髓内原纤维蛋白过度增生，导致血细胞增多引起血细胞比容和血容量绝对增多、血液粘滞度增高使血流速度减慢，引起管壁营养障碍，同时毛细血管被动扩张、血管内膜损伤，诱发血栓形成[3]。血栓破碎脱落形成栓子阻塞小动脉导致其供血区脑组织缺血。当栓子破碎或溶解或远端血管扩张，栓子移向远端，血流恢复正常，症状缓解。而且由于血管内压力增大，导致血管内膜受损及血管过度充盈、扩张迂曲，也可引起渗血、出血[4]。本例患者头核磁共振检查提示左侧脑内多发急性期脑梗死伴少许渗血，即同时存在血栓、栓塞及出血改变。

由于PV合并缺血性脑血管病的临床表现缺乏特异性，所以诊断主要根据红细胞持续增多和骨髓像改变，临床多血质表现，脾肿大，并且排除继发红细胞增多、相对红细胞增多和应激性红细胞增多症后即可确立诊断[5]。临床上常常以骨髓细胞学及基因突变检测作为确诊的金标准。有研究显示PV患者JAK2基因存在单核苷酸突变，使红系祖细胞具有对促红细胞生成素非依赖性和红系克隆增生的超敏感性。JAK2-V617F基因突变在PV中阳性率达65%～97%[6]。WHO提出的PV诊断标准包括两项主要标准及3项次要标准。两项主要标准：(1)血红蛋白>185 g/L(男性)或165 g/L(女性)；(2)存在JAK2V617F或JAK2exon12突变。3项次要标准：(1)骨髓涂片提示三系增生；(2)血清促红细胞生成素低于正常水平；(3)内源性红系集落形成。符合两项主要标准及一项次要标准，或第一条主要标准及两项次要标准即可诊断[7]。结合该患血清学指标、骨穿结果和基因学检测支持PV诊断。

PV并发脑梗死的治疗关键是抗血小板、抗红细胞聚集、扩容治疗的同时积极治疗原发病。方法包括静脉放血疗法、血栓形成的预防、细胞减少性治疗等[8]。

分析该患者诊疗经过，容易引起误诊的原因有：(1)该患既往心律失常病史3 y，左侧大脑中动脉监测到栓子信号，易考虑为心源性栓塞引起脑梗死;(2)对血常规改变意义认识不足，没能纵观病例特点分析病因。对于我们临床工作中避免PV合并脑梗死的误诊总结以下几个方面：(1)对于青年卒中患者，应仔细询问病史，注意平时是否有头晕、头痛、乏力、皮肤瘙痒等症状；(2)全面查体，包括患者一般状态，皮肤黏膜的颜色，有无脾肿大等；(3)仔细分析血常规等检验结果，必要时复查并追究检验结果异常原因，可行骨髓穿刺明确是否为血液系统疾病；(4)对于症状反复发作，治疗效果不佳的患者，应考虑病因是否明确，是否为不常见病因。

本例真性红细胞增多症并发脑梗死患者以频繁TIA发作为特点，而且发病过程中明确有不稳定栓子脱落引起临床症状反复出现。类似病例虽已报道很多，但该病例病因明确，很有特点及临床意义。提示我们对既往无脑动脉粥样硬化高危因素的中青年患者，需重视真性红细胞增多症引起脑梗死的可能。

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[3]申家辉,李素芳.真性红细胞增多症42例临床及实验室分析[J].中国现代药物应用,2008,2(5):76.

[4]崔娅晖,崔胜利,牛浩新.真性红细胞增多症致脑梗死1例[J].山西医药杂志,2012,41(21):1175-1176.

[5]缪晓丽,陈爽,李思雯.实验室检查对真性红细胞增多症早期诊断[J].Chin J Lab Diagn,2013,17(9):1729-1730.

[6]Tefferi A,LashoTL,Schwaqer SM,et al.The clinical phenotype of wild type,heterozygous,and homozygous JAK2-V617F in polycythemia vera[J].Cancer,2006,106(3):631.

[7]Tefferi A.Myeloproliferative neoplasms 2012：the John M.Bennett 80th birthday anniversary lecture[J].Leuk Res,2012,36(12):1481-1489.

[8]赖永榕.真性红细胞增多症的诊断及治疗[J].内科急危重症杂志,2009,15(2):66-67.

1003-2754(2016)04-0365-02

R743.31

2016-02-13；

2016-03-29

(吉林大学白求恩第一医院神经内科和神经科学中心，吉林 长春 130021)

吴江，E-mail：doctorwujiang@sina.cn