中西医结合治疗VCIND的疗效评价*

饶凯华 于晓明 赵丽群



【中西医结合】

中西医结合治疗VCIND的疗效评价*

饶凯华 于晓明 赵丽群

目的评价中西医结合疗法对非痴呆型血管性认知障碍患者(VCIND)的临床疗效。方法收集59例VCIND痰瘀阻络型患者资料，随机分为治疗组30例，对照组29例，对照组采用常规西医治疗，治疗组在此基础上加用温胆汤，两组均以2周为一个疗程。治疗前后分别采用日常生活能力评定量表(ADL)、蒙特利尔认知评估量表(MoCA)进行评分。结果两组治疗后ADL及MoCA评分均高于治疗前，具有统计学差异(P<0.05)；治疗组评分高于对照组(P<0.05)。治疗期间，两组未出现明显的不良反应。结论中西医结合治疗非痴呆型血管性认知障碍安全、有效，值得临床推广。

中西医；非痴呆型血管性认知障碍；温胆汤；尼膜同

随着人们生活水平的提高，脑血管病发病率逐年攀升，卒中后引起的血管性痴呆(VD)也越来越多的引起人们的关注。虽然现代医学对VD的研究比较深入，但是VD已处于认知障碍的终末阶段，往往临床治疗效果不理想。因此，有些专家提出，应当重视血管性痴呆前期的筛查和诊治，即提出了非痴呆型血管性认知障碍(VCIND)的概念。VCIND是指由脑血管受损引起的早期或轻度认知功能障碍，其起病及进展均较为隐匿，且病变程度尚不符合痴呆的诊断标准[1]。VCIND具有可逆性，是目前可防治的疾病，早期发现及治疗尤为重要，可以延缓或避免进展为痴呆，因此，积极探寻VCIND的治疗方案意义重大，中西医结合治疗本病具有独特的优势。近年来，笔者运用温胆汤联合尼膜同针治疗非痴呆型血管性认知障碍疗效较满意，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2015年1月—12月江西省中医院脑病科住院部痰瘀阻络型非痴呆型血管性认知障碍患者59例，随机分为治疗组30例，对照组29例。治疗组中男16例，女14例；平均年龄(66.83 ±6.29)岁；平均受教育年限(7.06±2.04)年。对照组中男16例，女13例；平均年龄(66.31 ±6.69)岁；平均受教育年限(6.86±1.88)年。2组患者在性别、民族、年龄、受教育程度等方面差异无统计学意义，具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 中医诊断标准痰瘀阻络证中医辨证标准参照2002年[2]《血管性痴呆诊断、辨证及疗效评定标准(研究用)》。

1.2.2 西医诊断标准根据2007年中国血管性认知功能障碍专家共识中提出VCIND的诊断标准如下[3]：①不符合痴呆诊断标准；②有动脉粥样硬化证据、局灶缺血体征和影像学梗死证据；③有血管性危险因素如高血压、糖尿病等；④符合血管性认知障碍特点，具有突然起病、阶梯样病程。

1.3 纳入标准年龄在45～75岁之间，有一定文化程度；符合西医诊断标准；中医辨证为痰瘀阻络者；神经心理学测试：简易智能精神状态量表(MMSE)25～27分，Hachinski缺血评分表(HIS)≧7分，临床痴呆评价量表(CDR)0.5分，汉密尔顿抑郁量表≤8分；患者同意合作。

1.4 排除标准其他原因引起的认知障碍(如脑炎、癫痫、肿瘤等)；痴呆(如阿尔茨海默病、额颞叶痴呆等)；存在精神疾病(如抑郁、焦虑、谵妄)；存在干扰药物评价的其它疾病(如严重心肝肾功能不全、严重失语等)或药物使用者；文盲；目前参加其他脑卒中临床试验者。

1.5 方法两组均予以脑血管病基础治疗，如口服拜阿司匹灵、阿托伐他汀钙片等，并控制好血压、血糖、血脂等中风危险因素。治疗组服用自拟加味温胆汤(基本药物组成：法半夏10 g，白茯苓15 g，枳实12 g，陈皮10 g，竹茹10 g，石菖蒲20 g，远志10 g，川芎15 g，丹参15 g)，痰湿壅盛者加大半夏量至18 g，竹茹20 g或加青礞石6 g，白豆蔻10 g；痰郁化热者加黄连6 g，胆南星10 g；瘀血重者加桃仁10 g，红花10 g，水蛭6 g；兼有阳气上亢者加夏枯草15 g，生龙骨、生牡蛎各20 g；兼肾阳虚者加杜仲30 g，续断10 g，桑寄生15 g，淡附片6 g；兼气虚者加党参或太子参15 g，白术30 g，葛根30 g，黄芪30 g。每日1剂，连服2周。配合静脉用尼莫地平(尼膜同)针(德国拜耳公司生产)：10mg(50ml)静脉泵入，控制输液速度10ml/小时，每日1次，共用2周。对照组单纯静脉泵入尼膜同针2周。用药前1天及用药后3周记录患者症状，检测三大常规及肝肾功能，心电图等，并对其临床用药安全性进行评价。

1.6 观察指标日常生活能力评定：治疗前后分别进行日常生活能力评定量表(ADL)评价。ADL总分为100分，大于60分者为良，日常生活基本自理；60～41分为中，存在功能障碍，日常生活能力下降；小于40分者差，依赖明显或完全。认知功能评定：治疗前后分别进行蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评分。MoCA总分为30分。分值越低，认知功能损害越明显。<26分已经出现认知损害；≥26分尚未出现认知损害，属于高危人群(如早期脑白质疏松、腔隙性脑梗死等)。

2 结果

2.1 两组治疗前后ADL评分比较两组治疗后ADL评分均高于治疗前，具有统计学差异(P<0.05)；治疗组治疗后评分高于对照组，具有统计学差异(P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后ADL评分比较 (例，

注：1)P<0.05 vs同组治疗前；2)P<0.05 vs 对照组

2.2 两组治疗前后MoCA评分比较两组治疗后MoCA评分均高于治疗前，具有统计学差异(P<0.05)；治疗组治疗后评分高于对照组，具有统计学差异(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后MoCA评分比较 (例，

注：1)P<0.05 vs同组治疗前；2)P<0.05 vs对照组

3 讨论

中医学将VCIND归入“善忘”“呆病”等范畴。早在《灵枢·海论》中就有关于脑的生理特点描述：“脑为髓之海”，深藏于头部，居颅腔之中，其外为头面，内为脑髓，是精髓和神明汇集之处，为清窍之所在，又称元神之府，其生理特点是“喜清宁，恶浊扰”。痰浊是神志病发病中最常见的病邪，痰浊根据形态分为有形之痰和无形之痰，有形之痰，视之可见，无形之痰，惟见其证。但《石室秘录》中讲到：“呆气最深，痰气最盛”，无形之痰，虽无处不到，但更容易上犯于脑，蒙蔽心神，是引起呆病的一个重要病理因素。正如清代陈士铎在《辨证录·呆病门》中讲到：“痰积于胸中而盘踞于心外，使神明不清而成呆病矣”。痰浊留滞体内日久，阻碍气血正常运行，导致血脉凝滞，瘀血内生，阻滞脑络，使元神失养，神机失聪，进一步加重呆病。清代王清任在《医林改错》中提到：“凡有瘀血也令人善忘”。《伤寒论》中也指出：“其人善忘者，必有蓄血，所以然者，必有久瘀血”。《证治准绳》曰：“瘀血在上，令人健忘”。由此可见，痰浊、瘀血闭阻清窍是本病发病的主要致病因素。有研究也表明，本病病情的波动、进展与痰瘀关系密切，痰瘀互结，与他邪相夹，继而化火生风，蕴积化毒，损伤脑络，败坏脑髓，使病情加重[4]。因此，痰瘀阻滞在非痴呆型血管性认知功能障碍发生发展过程中起着关键作用。

近年来，关于改善认知功能障碍方面的中药药理研究成为热点，并取得一定的进展。研究表明，茯苓、远志、人参、石菖蒲等中药可清除认知障碍患者体内过量的自由基，抑制细胞氧化，延缓衰老，使患者的各项生理功能得以改善[5]。远志可祛痰增智安神，延缓衰老，石菖蒲开窍通心，通络祛痰，可明显改善认知障碍[6]。丹参作为活血化瘀的良药，其有效成分中的丹酚酸可增强大脑中海马的活性，从而改善患者的记忆功能[7]。丹酚酸B通过抑制淀粉样β蛋白(1～40)纤维形成，减轻淀粉样β蛋白对PC1细胞毒性作用，从而起到抗痴呆的作用[8]。中药川芎中提取的川芎嗪具有抗血小板聚集、改善血黏度，扩张小动脉、改善脑血流的作用，有研究显示川芎嗪能够阻滞海马神经元的钙离子通道，具有保护海马神经元的作用[9]。

清代陈士铎在《辨证录》中讲到呆病病机为肝郁乘脾，胃衰痰生，积于胸中，盘踞心窍，使神明不清，并提出本病治疗以开郁逐痰、健胃通气为法，温胆汤为主方。温胆汤主治痰湿化热之初，胆胃不和证，主要作用为清胆和胃，重在降气化痰，可治疗因“痰浊”引起的各种病证。在温胆汤基础上加黄连成为黄连温胆汤，兼有清热燥湿之效，用于损伤脾胃，酿湿生痰，内蕴化热，痰蒙清窍之证；加石菖蒲、远志以醒脑益智，祛痰开窍；再加丹参、川芎专祛脑内瘀滞，全方共奏化痰开窍，活血祛瘀之功，适用于痰瘀互结，脑络闭阻之呆病。正如庞来祥所认为[10]脑窍以气血流通为贵，痰不化则窍不开，瘀不除则神明不能自主，强调了化痰与祛瘀并重，以期邪尽正复，神明复主。临床药理研究表明，温胆汤具有调节脑内神经递质含量，改善脑血液循环，清除自由基，修复损伤神经元，稳定神经元细胞膜系统，抗衰老等作用[11]。

而目前对于VCIND的西医治疗首先是控制好血压、血糖、血脂等中风的危险因素，口服拜阿司匹灵、他汀类等药物，预防脑卒中的复发。其次是改善认知的药物治疗，常用药物主要有胆碱酯酶抑制剂盐酸多奈哌齐，脑代谢赋活剂吡拉西坦，脑血管扩张剂尼莫地平等。而基于循证医学证据推荐的药物中，尼莫地平是目前唯一一种能用于早期认知功能损害的防治，特别是从血管角度对认知损害进行干预的钙离子拮抗剂[12]。

尼莫地平为选择性双氢吡啶类钙拮抗剂，相对于其他的扩血管药物，其优点在于能选择性扩张脑血管，使血管痉挛状态得以逆转，特别是针对直径<70～100μm的微小动脉的作用更加明显，可以增加脑血流量，降低脑循环阻力，且对灌注不足的部位血流量多于正常部位，不会造成脑内“盗血”现象，这主要基于其脂溶性强，可有效通过血脑屏障，对颅内血管有很好的亲和力的特点[13]。VCIND患者常存在脑动脉粥样硬化，脑血流低灌注状态。脑动脉粥样硬化导致的脑白质缺血性脱髓鞘改变是认知功能障碍的机制之一[14]。脑内认知功能相关区域如颞叶、海马等，对缺血、缺氧较敏感，慢性脑血流低灌注状态必然会引起认知功能减退[15]。因此，通过改善大脑微循环，增加脑血流量，为尼莫地平预防及治疗血管性认知功能障碍的主要机制[16]。此外，有研究发现，尼莫地平除了作用于脑血管，还可以通过作用于海马区和皮质区与学习记忆有关的功能神经细胞，调控这些细胞分泌神经介质的平衡，稳定神经细胞[17，18]，从而提高学习和记忆功能，改善认知功能。尼莫地平也可抑制组织神经元细胞坏死和凋亡，有效调控Bc1-2和Bax的表达，达到脑保护的作用[13]。综上所述，尼莫地平通过以上三种机制有效地干预治疗，以达到逆转血管性认知功能障碍发生发展的目的。

目前，尼莫地平片剂因其使用方便且吸收迅速而在临床上广泛应用，但片剂在肝脏中有较显著的首过效应，生物利用度仅为5%～10%，肝脏和脂肪组织分布浓度最高，而脑脊液的药物浓度仅为血浆平均浓度的1/10[19]，因而其扩血管的作用难以得到很好发挥。动物实验证明，尼膜同针剂对脑动脉的作用远较全身其他部位动脉的作用强许多，并且由于它具有很高的脂溶性特点，易透过血脑屏障，所以可以选择性地作用于脑血管平滑肌，扩张脑血管，增加脑血流量，显著减少血管痉挛引起的缺血性脑损伤，具有保护和促进记忆、促进智力恢复作用。事实上，我们经过多年临床应用发现，尼膜同针剂效果确实明显优于片剂。在使用过程中有可能会出现血压降低、脸红、头晕、头痛、心慌等不良反应，只要掌握了临床适应症，减慢滴速，注意观察患者的生命体征，往往症状能自行缓解。

本研究以中西医结合理论为基础，采用中药温胆汤联合西药尼膜同针治疗VCIND。结果发现，静脉用尼膜同针以及在此基础上配合口服中药温胆汤均可以提高患者ADL及MoCA评分，差异具有统计学意义(P<0.05)，表明两种治疗方法均可以改善VCIND患者认知功能，提高患者日常生活能力。但中西医结合治疗组ADL及MoCA评分高于单纯西药组(P<0.05)，体现了中西医结合治疗的优势。两组患者在实验过程中，仅有个别患者存在轻微头痛、头晕症状，经调慢滴速，平卧休息后均能自行缓解，未发现有血、尿、便常规及肝肾功能等实验室指标的异常变化，由此可见，温胆汤联合尼膜同针的中西医结合治疗方法在一定程度上可以改善患者认知功能和日常生活能力，延缓病情，并且具有较好的安全性，临床上可以进一步推广应用。

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The Evaluation on the Therapeutic Effect of Therapy of Integrated Medicine in the Treatment of Vascular Cognitive Impairment No Dementia

RAO Kaihua YU Xiaoming ZHAO Liqun

(Department of Encephalopathy, the Affiliated Hospital of Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine, Jiangxi, Nanchang 330006, China)

Objective To evaluate the clinical effect of therapy of integrated medicine in the treatment of vascular cognitive impairment no dementia (VCIND). Methods Clinical data on 59 cases of patients with VCIND of blood stasis and phlegm stagnancy were collected. They were randomly assigned into two groups. The control group (29 cases) was given conventional Western medicine. On this basis, the treatment group (30 cases) was treated with Wendan decoction. Both groups were treated for 2 weeks. Both groups were assessed by ADL and MoCA score before and after treatment. Results ADL and MoCA score were all increased in both groups, and the difference was significant (P<0.05). The ADL and MoCA score of the treatment group were superior to those of the control group (P<0.05). No significant adverse events were found in two groups during treatment. Conclusion The therapy of integrated medicine in the treatment of VCIND is safe and effective, and is worthy of clinical application.

Integrated traditional and Western medicine; Vascular cognitive impairment no dementia; Wendantang; Nimodipine

江西省卫生厅中医药科研计划普通课题(No.2014A061)

江西中医药大学附属医院脑病科(南昌 330006)

10.3969/j.issn.1003-8914.2016.22.048

1003-8914(2016)-22-3331-04

�旺福

2016-05-09)