肝细胞肝癌介入、序贯综合治疗的研究进展

丁战玲，彭 洋，刘军杰，李红学，陆丹梅，胡巧勤，龚雨涛，陈 苗，李 航

（广西医科大学附属肿瘤医院B超室，广西 南宁 530021）

肝细胞肝癌介入、序贯综合治疗的研究进展

丁战玲，彭 洋，刘军杰，李红学，陆丹梅，胡巧勤，龚雨涛，陈 苗，李 航

（广西医科大学附属肿瘤医院B超室，广西 南宁 530021）

肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，其病程短、进展快、病死率高，大多数患者就诊时已失去了手术时机。介入治疗因具有微创、定位准确、可操作性强、重复性好等优点在临床上得到广泛应用，但各种介入疗法因原理的差别而各有不足，因此多种介入疗法的综合运用将有助于发挥各种治疗方法的最大疗效，并提高肝癌患者的总体疗效。本文就经导管动脉化疗栓塞、射频消融、微波消融、无水酒精注射这4种介入疗法及序贯综合治疗方面的研究进展进行简要综述。

肝肿癌；微创介入治疗；序贯综合治疗

肝细胞性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是全球第五大好发肿瘤，其中55%发生在中国［1］。因HCC的多中心发生、肝硬化程度重、伴随病多等，仅20%左右患者能够或愿意接受手术治疗［2］。同时，部分患者因年老体弱、肝肾功能失代偿、心肺功能差等，无法耐受全肝照射，放化疗疗效差。影像引导下肿瘤的原位消融治疗技术对HCC及转移性肝癌的治疗效果已被肯定［3-4］，并在临床得到广泛应用。而经导管动脉化疗栓塞（transcatheterArterial chemoembolization，TACE）是目前手术无法切除HCC的首选治疗方法之一，亦被推荐为肝功能良好、无血管侵犯及远处转移、无症状多结节中期HCC的标准治疗方法［5］。上述各种介入治疗方法因原理的差别而各有优缺点，故采用多种介入技术联合的序贯综合治疗是目前国际上研究与应用的热点。

1 TACE

TACE的原理是经导管将化疗药和栓塞剂混合成乳化剂，通过肿瘤供血动脉注入肿瘤组织。化疗药物较高浓度、较长时间停留于肿瘤组织内，在杀伤肿瘤细胞的同时，栓塞剂可阻断肿瘤血供，促使肿瘤细胞坏死，且该方法可降低体循环的药物浓度，减轻全身化疗毒性作用。近年来，为提高化疗药物的转运效率，美国研制出了一种新型的栓塞材料——药物洗脱珠，这种微粒被证实能在栓塞后7 d内缓慢释放化疗药，既降低了化疗药物在全身的血药浓度，又能使浓度在7～10 d内保持稳定［6］。

Satoshi等［7］通过对199例HCC行亚肝段、肝段碘油化疗栓塞术，结果表明1、3、5、7、10年生存率分别为91.5%、66.1%、38.8%、20.3%和9.4%，证明TACE能延长富血供HCC患者的生存期。Iwamoto等［8-9］亦认为该方法对小HCC或富血供HCC的治疗更加有效，亦称之为血管造影性亚肝段切除术。但TACE导致的缺血性损害可能会诱导血管内皮生长因子上调［10］，从而激发HCC的生长、侵犯和转移。且TACE术后复发可能与多支动脉供血、肿瘤周边部分血供来自门静脉、存在侧支循环及瘤内血管分布不均导致的肿瘤乏血供部分碘油沉积不良有关。因此，TACE后肿瘤坏死率仅20%左右［11］，常需附加其他局部治疗。

随着局部治疗水平的提高，TACE的目的也随之改变，现其目的主要在于通过肝动脉造影了解和杀灭肝内微转移灶或亚临床病灶，为局部治疗创造条件并提高综合治疗的远期效果。《美国肝病研究协会指南》中推荐TACE作为进展期HCC患者的治疗方法［12］，且该方法在欧洲和美国被视为潜在的有效降期疗法［13-14］。

2 射频消融术（radiofrequency ablation，RFA）

RFA的原理是利用高频电流（＞10 kHz）使活体组织中、电极周围的离子随电流变化的方向产生振动、相互摩擦，从而产生热量。RFA电极在靶点的温度可升至90℃以上，以保证相应的肿瘤组织完全坏死。同时，RFA后能提高机体的抗肿瘤免疫应答反应［15-17］。

有学者［18］将110例经TACE成功降期治疗后符合Milan标准的进展期HCC分成2组，即肝切除术组和开放式RFA组，结果2组的1、3、5年总生存率分别为94.8%vs.96.2%，86.2%vs.82.7%和79.3% vs.76.9%；2组的1、3、5年无复发生存率分别为93.1% vs.94.2%，81.0%vs.76.9%和77.6%vs.73.1%。2组获得了相近的生存率。此外，对极早期HCC（无症状的单个HCC最大径≤2 cm）的治疗，在预计总生存期方面，RFA和肝切除术的效果相同［19-20］。但有报道［21］称，RFA治疗尤其是首次治疗后，局部肿瘤进展发生率较高，这是影响中远期疗效的重要因素。而局部肿瘤进展发生率高的主要原因是对安全边界的重视不够［21-22］。此外，RFA治疗时靠近膈顶、肝门区、富血管区等特殊位置的HCC会造成消融不完全、并发症增多。研究［23］表明，肿瘤直径与RFA的完全消融坏死率密切相关，这两者的对应关系分别为＜3.0 cm，90%；3.0～5.0 cm，71%；＞5.0 cm，45%。目前，单针RFA的消融范围多在3～5 cm，从理论上讲，＜3 cm的肿瘤能达到完全消融，但在实际情况中，由于呼吸运动、肿瘤形态和位置等的影响，部分小的肿瘤可能达不到完全灭活；而体积大的肿瘤需单针多点叠加治疗，且多点之间常难以达到完全适形消融，有射频漏空的可能，但过多地增加RFA点数会加重患者肝功能损伤。

3 微波消融术（microwave ablation，MWA）

近年来，MWA作为微创热消融技术迅速发展，对小肝癌的疗效确切，总生存率可与手术相媲美［24］。其原理在于微波场中水分子等偶极分子因运动摩擦、剧烈碰撞而产热，使局部温度瞬间升高，中心温度最高可达145℃以上。MWA的优点是消融过程中基本不受组织电阻率和炭化的影响，因此，与RFA相比，MWA具有更高的消融温度和更大的消融范围［25］；且不受肝脏储备功能的限制，并发症比手术少、轻，可作为治疗早期原发性肝癌的首选方法之一。

张宁宁等［26］对45例乙型肝炎相关性原发性肝癌患者行大功率（80～100 W）MWA治疗，结果表明大功率MWA对小肝癌完全消融率高于大肝癌，且HBV DNA阳性和病灶邻近危险区域为MWA后肿瘤复发的独立危险因素。MWA消融不完全的原因有：①在热消融过程中，局部组织受热后会产生大量微气泡，这些微气泡会从治疗区域渗透到周围稀疏的组织，在影像学上形成消融病灶周围的伪边界，术者难以准确评估肿瘤实际毁损面积；②肿瘤形态不规则或体积较大也易导致消融不全；③术者无法完全确定不同功率和时间组合下微波针在肝肿瘤中产生的精确消融范围；④肿瘤毗邻大血管时，由于血液循环热沉淀效应，无法保证有效的消融治疗温度，或术者因担心损伤血管或器官，使用较低的温度或短暂的治疗时间，均可导致肿瘤消融不彻底。Seki等［27］研究发现，肿瘤消融不全会使存活的肿瘤细胞出现耐热、受刺激后的活跃增生，导致消融术后短时间内肿瘤的复发和转移。

4 无水酒精注射术（percutaneous ethanol injection，PEI）

PEI作为最常采用的化学性消融方法之一，其作用机制是利用无水酒精对肿瘤组织的脱水固定作用，使组织发生凝固性坏死。由于大多数HCC有肝硬化背景，PEI的成功应用是由于肿瘤与周围典型肝硬化组织的软硬程度一致，故乙醇可局限在瘤体内，尤其是在有“假包膜”的较小肿瘤中，可确保肿瘤坏死的有效性，减少对周围组织的损伤。

钱智玲等［28］通过对87例PEI治疗后原发性肝癌患者外周血中肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）的检测，发现原发性肝癌患者PEI治疗后1周，血清TNF水平无明显变化（P＞0.05），治疗后2周，血清TNF水平降低，与治疗前比较，差异有统计学意义（P＜0.01）。说明PEI治疗后机体的免疫功能增强，从而抑制原发和残留肿瘤组织的生长。董进英［29］对73例肝癌患者行PEI治疗发现，原发性肝癌患者缓解率达 54.4%，转移性肝癌患者缓解率达43.7%，治疗效果较理想。但PEI存在许多局限性，如疗程长、不能一次根治、弥散范围受纤维隔影响等，且对较大肿瘤的治疗难以达到理想效果。

5 序贯综合治疗

大量临床实践已证明，多模式综合治疗优于单一治疗。根据病情，合理、序贯应用各种介入疗法，优势互补，有助于提高总体疗效。

5.1 TACE序贯MWA TACE序贯MWA治疗，对控制病情、改善全身状况和生存时间有明显效果，是目前较理想的综合治疗方法。

TACE序贯MWA治疗优势：①TACE后肝癌的供血动脉被阻塞，清除了动脉血流的冷却效应，同时栓塞剂还可通过动脉-门静脉交通支到达肿瘤周边的门静脉，暂时性减少了肿瘤周边门静脉血流，亦减少了门静脉所致的血流吸热效应，从而提高了MWA的治疗效果。②TACE引起的缺血和炎症反应，导致癌组织及周边组织水肿，pH值下降，有利于热的产生和传递，为MWA治疗时能量聚集、扩大消融范围创造条件。③TACE能靶向作用于主要肿瘤周围未被发现的卫星灶，标记肿瘤的范围和大小，从而为MWA提供指导。④MWA的热效应可增加肝肿瘤组织对化疗药物的敏感性。⑤两者联合治疗可减少TACE治疗的次数，从而降低多次TACE治疗对正常肝组织的损害［30］。

陈刚等［30］将68例中晚期肝癌患者分为TACE联合MWA组和单独TACE治疗组，其中，联合治疗组先行TACE，3～7 d后再行MWA治疗，术后根据复查结果，至少1.5个月再次行TACE治疗，2～3次为1个疗程。结果表明，联合治疗组在肿瘤血流信号消失、生存期及AFP水平变化方面均优于对照组。证明TACE联合MWA治疗中晚期肝癌具有协同作用，疗效明显，可延长患者生存期，是一种有效的微创综合治疗方法。宗迎迎等［31］对66例早期肝癌患者行TACE联合MWA治疗，即先行TACE，5～7 d后再行MWA治疗，3～7 d后复查CT增强扫描，提示消融不完全的病灶应立即行MWA治疗。结果表明，TACE后联合MWA并未加重肝功能损害，且AFP≥100 μg/L、病毒载量≥103拷贝/mL和肿瘤边界不规整是早期肝癌联合治疗后复发的危险因素。

5.2 TACE序贯PEI 在血管介入的基础上辅以非血管介入治疗，即TACE序贯PEI综合治疗原发性肝癌可使两者有机地结合起来，达到互补的效果。一方面，TACE术后癌性组织及纤维间隔的大量破坏，有利于无水酒精在肿瘤组织内的弥散，增加消融体积，且TACE后肿瘤的大部分供血动脉被栓塞，从而减少了无水酒精随血液流失，使其在肿瘤组织内保持一定的浓度；另一方面，PEI的应用将最大程度地杀灭碘油缺损区的肿瘤组织，同时无水酒精可进入血管，使内皮细胞坏死、血小板聚集，造成肿瘤周围栓塞［32］，从而降低了肝癌复发的可能［33-34］。

李仁会等［33］对23例原发性肝癌患者先行TACE，2周内视情况再行PEI治疗，结果其1、2、3年生存率分别为95.7%、73.1%、47.8%。蔡联明等［35］对42例无法手术切除的原发性肝癌患者行TACE，1周后再行PEI，根据情况决定PEI的次数，间隔4～6周重复上述联合治疗，每例行上述治疗2～4个周期。结果显示，经治疗后85.7%的肿瘤明显缩小；1、2、3年生存率分别为78.5%、57.1%、33.3%。以上结果均表明，TACE序贯PEI综合治疗原发性肝癌，能发挥协同作用，改善肿瘤局部治疗效果，提高患者生存率，值得临床推广应用。

综上所述，HCC的介入治疗已从传统的单一治疗模式发展成为取长补短的序贯综合性治疗模式。虽然目前国内外陆续推出了一些综合治疗肝癌的方案，但普遍存在着治疗随意性较大、缺乏循证医学支持和大样本研究等问题。因此，根据患者的实际情况，制订个体化的序贯综合治疗方案，以及进行相应的基础实验是发展方向。

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2016-11-07）

10.3969/j.issn.1672-0512.2017.03.041

广西医科大学青年科学基金项目（GXMUYSF201401）。

李航，E-mail：lihang58@126.com。