痒觉的传导与调控机制

贾怡斌，李 飞，王晓东，杨 罡，李 辉

（1第四军医大学，2第四军医大学人体解剖学教研室暨梁銶琚脑研究中心，陕西西安710032）

痒觉的传导与调控机制

贾怡斌1，李 飞1，王晓东2，杨 罡2，李 辉2

（1第四军医大学，2第四军医大学人体解剖学教研室暨梁銶琚脑研究中心，陕西西安710032）

痒，是一种由多种原因引起，诱发机体产生抓挠欲望的不愉快感觉.虽然在某种程度上具有促使机体避免有害刺激和疾病提示的保护作用，但长时间持续的慢性痒，如过敏性皮炎所诱发的瘙痒，在临床上是一种折磨患者的难治性疾病.目前国内外对痒觉的研究正处于起步阶段，并已经初步确定了相关的受体和信号通路，以及不同致痒介质的作用机制；然而对痒觉信号的产生，传导到调控的整个系统的研究却仍不清晰.除了发现痒觉特异性传递与调控通路及相关受体及信号传导通路机制之外，将研究结果应用到临床以解决患者的痛苦才是研究的根本动力.本文除了概括性地介绍和总结已有的对痒觉的研究成果外，特别针对中枢系统内可能参与到痒觉反应的脑区及各种递质对痒觉的调控作用进行总结和综述.

痒觉；痛觉；搔抓；神经环路

0 引言

痒，是一种刺激机体产生抓挠欲望的不愉悦感觉，多由许多皮肤病和全身性疾病，包括心理健康问题所引起.根据持续时间长短，痒被分为急性痒和慢性痒:急性痒（如急性荨麻疹）产生快速，持续时间较短且消失较快，症状多在几天之内就逐渐消失；慢性瘙痒（如肾功能不全症、胆汁淤积症等）持续时间一般较长（三周以上），是临床上折磨患者的一类顽疾，严重影响患者的生活质量.从发病机制上看，根据痒觉的不同起源及临床病理机制，大致可分为4种［1-2］:①皮肤性痒（如湿疹），来源于初级传入神经末梢，是机体皮肤接受外界相关刺激时产生的痒觉；②神经病理性痒（如脑瘤），是神经系统在神经传入通路中某一位置发生损伤引起的痒觉，还常与烫伤及蛰咬痛相关联；③心理性痒（如抑郁症导致的瘙痒），主要是由于中枢神经系统代谢异常引起的，与皮肤病理性伤害或某些潜在疾病无关，多与精神疾病有关［3］；④神经源性痒（如胆汁淤积症），是中枢神经系统诱导的痒觉，产生于中枢神经系统的损伤或是非源于感觉神经末梢的激活而诱发的痒觉.

生理层面上，痒觉同痛觉一样，能够提醒机体远离不利刺激，从而保护自身.大量电生理和形态学等研究表明，痒觉和疼痛的神经传导通路是相似的.但实际上痒和痛却是两种完全不同的躯体感觉:痒引起的反射活动是搔抓皮肤，而痛引起的本能反应却是收缩躲避.区别痒觉和痛觉是躯体感觉研究中一个很有意义的问题，当前对痛觉的研究及知识体系的建立较系统化.然而，对痒的认识还很有限，特别是除了在外周及背根神经节发现相关特异性受体之外，其中枢内，尤其是脊髓水平以上的传递和调控机制并不清楚.而与痒觉相关的疾病一直成为临床上治疗的难题，例如长期患有慢性瘙痒症的患者患有某些恶性肿瘤（淋巴瘤和白血病）的概率可能会上升，患者的抑郁症发病率显著提高等.因此，将痒觉作为一种独特的躯体感觉分离出来，研究和认识其产生和调控的机制，对将来的各项研究及临床上相关疾病的治疗具有重要的指导意义.

1 痒的传递通路假说

关于痒的传导通路的性质一直存在不同的声音，一段时期内占据主导地位的有两种学说，即特异性学说与选择性学说，又称专用线路编码假说与群体编码假说.特异性学说认为痒觉的产生和传递是由体内一部分神经元特异性承担的，与痛觉等其他感觉的传导相独立；而后者认为痒觉通路内虽存在某些特有的感受性投射神经元，但是整体痒觉的传递是和痛觉等其他感觉交联在一起的，痒觉特异性神经元只是伤害感受性神经元中的一小部分，仅在受到刺激的时候根据机体状态选择性地产生和传导痒觉.支持前者最有力的证据是有研究者在2007年发现了胃泌素释放肽受体（gastrin releasing peptide receptor，GRPR）［4］，研究发现将存在于脊髓背角浅层的GRPR敲除后，个体对痒刺激引起的搔抓行为明显减弱，而对热痛、机械痛等刺激的敏感程度未出现明显变化.此外，还有研究发现G蛋白耦联受体（Mas-related G-protein coupled receptor member A3，Mrgpra3）以及胸腺基质淋巴细胞生成素受体（thymic stromal lymphopoietin receptor，TSLPR）等［5-6］也是专门负责痒觉传递的，如去除MrgprA3阳性神经元能够减弱小鼠的痒觉反应而对痛觉无影响［7］，这些证据暗示在机体内确实存在着一类仅接受痒觉刺激的特异性神经元.

但是，由于诱发痒觉的产生途径有很多，很多经典的痛觉信息传递和调控的神经活性物质也参与了痒觉信息的传递与调控.如，背根神经节（dorsal root ganglion，DRG）细胞Ⅱ型谷氨酸囊泡转运体（vesicular glutamate transporter 2，VGluT2）缺失小鼠痛觉敏感下降，但痒觉敏感反而上升［8］；降钙素基因相关肽（calcitonin gene related peptide，CGRP）阳性神经元在痒觉的初级传入中也起到了重要作用，CGRP在DRG 27%～83%的痛反应神经元中表达的同时也在61%～70%的痒反应神经元中有表达.有研究表明基因敲除CGRP神经元后，Mrgrp3的表达下调了70%，并且减弱了对组胺和氯喹的反应，同时机械性伤害无影响（但削弱了温觉感受）［9］，暗示了痒觉通路同其他躯体感觉重叠的可能性.同样，很多研究表明，部分传递痛、痒觉的感受器在DRG中是彼此重叠的［10］，痒觉感受器是一小部分伤害性C纤维感受器，且二者共用了很多通路，如瞬时电压受体（transient receptor potential cation channel subfamily V member 1，TRPV1）、TRPA1、Toll样受体（Toll like receptors，TLRs）及蛋白酶活化受体（proteinase activated receptors，PARs）等，表达TRPV1或者TRPA1的伤害性感受器的缺失会导致脊髓背角浅层内一种表达Bhlhb5的抑制性中间神经元（能在脊髓抑制组胺等物质产生的瘙痒，减弱抓挠反应）的抑制功能受到影响.换言之，伤害性感受信号的缺失，会导致对痒的抑制作用减弱，即在脊髓水平解释了痛抑制痒的现象［11］.上述研究暗示了痛和痒在很多通路上是相互重叠和相互影响的，排他性的进行痒的通路研究是不科学的［12］.

2 痒觉传递通路研究现状

外周神经纤维末梢可分为三类，有髓鞘的Aβ、Aδ纤维和无髓鞘的C类纤维，其中Aβ负责传导轻触觉和机械信息，Aδ和C纤维负责传导痛温觉.初级感受神经纤维中Aδ占80%，C纤维仅占有20%，且其中只有5%的C纤维负责传递痒觉［13-15］.

近年来，在传递通路研究中开始有研究者将痒觉划分为机械刺激性痒和化学性痒，前者可通过非伤害性的触摸，电刺激等诱发；后者则可通过组胺、氯喹等化学物质激发.越来越多的实验证据表明，二者的产生机制和使用的通路存在很多不同之处，最初通过不同的感受性神经元产生相应信号，之后经脊髓丘脑束上行传导至相应大脑皮层进行加工处理.

脊髓的投射神经元被分为三种:伤害特异性神经元（nociceptive specific，NS）、广动力域神经元（wide dynamic range，WDR）、低阈值神经元（low threshold，LT），大多化学性致痒物反应性神经元多为NS型，而机械性痒信号则是通过WDR或更可能是LT神经元上行至高级中枢的［16-17］.另外，目前已经确定两种在痒信息传递中发挥重要作用的兴奋性脊髓背角中间神经元——胃泌素释放肽受体（gastrin releasing peptide receptor，GRPR）和利钠多肽受体亚型A（natriuretic polypeptide receptor subtype A，NPRA），二者缺失可以显著降低化学肽类诱发的抓挠反应，且NPRA被认为处于GPRP的突触前神经元上［18］.除此之外，同时有多种感觉信息共用受体都参与到了痒觉的传导中来，如TLRs、TRPV1等，其具体过程在此不再赘述.

2.1 化学性痒经典分类上，化学性痒可进一步划分为组胺依赖性和组胺非依赖性痒.

组胺诱导的痒觉通路，由机械刺激不敏感的无髓鞘C纤维介导，主要分布在真皮和表皮的分界处，少数直接分布于表皮；非组胺诱导的传导通路，由一类机械热敏感的C纤维介导，主要分布在表皮，将刺激信号传递至DGR.目前公认的痒觉传递通路大致为:神经末梢受到刺激-DRG-背角神经元-脊髓丘脑束-丘脑腹后外侧核、丘脑板内核群-躯体感觉区及前扣带回、屏状核等.有趣的是，脑影像学研究发现即使在脑内，不同的致痒物质（如组胺和刺毛黧豆）所激活的脑区也是不相同的［19］.

组胺依赖性通路中，组胺、P物质、前列腺素、5-羟色胺都是通过组胺H1受体（H1R）-磷脂酶C（phospholipase C，PLC）、磷脂酶A2（PLA2）-TRPV1而启动痒信号的；而组胺非依赖通路中，刺毛黧豆诱发的痒以PAR2-PLC-TRPV1、TRPA1传递痒觉信号，而氯喹（chloroquine，CQ）等则通过MrgprA3-TRPA1传导痒觉信号［20-21］.值得注意的是，痒觉初级传入信息到达脊髓后均要经过GRPR阳性中间神经元的介导，也就是说杀死GRPR阳性神经元，动物感受不到痒，因此GRPR阳性神经元被视为痒觉传递必不可少的神经元.而单独谈论受体，则组胺类物质诱发的痒觉传递对GRPR的依赖性要比非组胺类的物质诱发的痒觉弱，暗示GRPR对组胺类诱发的痒可能不是必须的.另外，TRPV1在痒觉传导中虽然也发挥作用，但并不属于痒觉特异性受体，有研究表明80%的GRPR阳性神经元表达TRPV1受体［4］，提示针对痒觉的研究中除了针对GRPR进行其前后路径的研究外，TRP家族相关受体［20，22］在整个痒觉的传递与调控过程中也应受到相应的重视.

2.2 机械性痒目前对机械性痒的研究较少，但基本认为机械性刺激诱发的痒觉与化学性物质诱发的通路不同，证据是有研究表明在脊髓背角神经元中神经肽Y表达缺失时，导致小鼠抓挠倾向加剧，但是这种倾向只出现在机械性刺激中；且当去除神经肽Y类神经元后，再去除GRPR神经元则无法消除非伤害性机械性触碰产生的痒觉［23］，暗示二者参与了不同的痒觉调控环路.

3 痒觉传递与调节的高级中枢

痒觉的高位中枢传递和调控，主要是由脑内的痒觉处理（加工）系统完成的，包括:痒觉的上行传递中枢；痒觉的感知中枢；痒觉的调控中枢.很多部位既负责痒觉传递，也参与痒觉调控.

3.1 与痒觉有关的脑区脑影像学研究已确定了部分能够被痒刺激（组胺或刺毛黧豆）激活的脑区，如前额叶皮质、辅助运动区、前运动皮质、初级运动皮质、楔前叶、扣带回、岛叶等.另外，在后续研究中，人们发现脑内慢性痒刺激激活的区域与慢性痛刺激时非常类似，但在扣带后回（posterior cingulate cortex，PCC）、屏状核等部位（尤其是PCC）却表现出了特异性的活动增强［24-25］，暗示脑内痒觉特异性中枢存在的可能性.但遗憾的是，目前未有研究明确地指出一个痒觉感受或调控中枢，且在近年来发现不同的痒觉刺激物能够激活不同的脑区［26］，这样一来，使在脑内进行痒觉特异性脑区的研究变得更加复杂.在痛觉研究中，初级和次级体感皮质区（SI，SII）被认为是体感区分的主要部分，而两者的作用又不尽相同，SI在痛感强度的认知中起到重要作用，SII则辅助于痛的判别和痛刺激的关注.有研究［27］表明SI的活性与痒的主观感受强度成明显相关，暗示SI在痒觉强度的编码中发挥重要作用，而SII的作用还未明确下来.在之前的痒觉研究中扣带回皮层的激活很可能与对痒刺激的察觉和诱发产生的抓挠欲望的认知行为有关（ACC被认为参与了情绪反应及主观感受的产生过程，而PCC被认为与躯体感觉相联系）［26］.此外，前岛叶皮质（anterior insular cortex，AIC）也是脊髓丘脑束的主要到达皮层，部分研究表明AIC的激活同主观痒感和不愉悦痒觉的产生明显相关，暗示可能存在相关的痒觉认知或者是痒觉情绪反应区.尽管目前并没有发现某处脑区是专门针对痒觉被特异性激活的，但不断有研究发现一些脑区参与到了整个调节的环路中来，如在杏仁中央核的GABAA受体不仅参与到了痛觉，同样也参与到了痒觉的调控，其机理可能是抑制了将痒觉感受信号进一步传递至水管周围灰质及臂旁核等区域的投射神经元，从而削弱了痒觉反应［26，28］.此外奖赏系统在抓挠的产生中也具有一定影响，研究证明抓挠尤其是积极主动的抓挠能够诱发运动相关区及奖赏系统活性（如纹状体、中脑）增强［29］，从而促进抓挠反应（这可能是导致瘙痒过度抓挠的一种原因），即抓挠有意或无意地诱发了新的行为欲望.另外，由于以中脑为代表的奖赏系统富含多巴胺能神经元，暗示多巴胺的释放同抓挠诱发的愉悦感存在联系，虽然已有实验证明在小鼠上给予多巴胺受体拮抗剂后能够明显降低compound 48／80诱发的抓挠反应［30］，不过目前相关机制尚未阐明.

3.2 中枢内的痒觉调节物质

3.2.1 多巴胺 强迫游泳导致的急性应激能够诱发痛觉缺失，同时也能够削弱5-HT诱发的抓挠反应.有研究提示，急性应激激活下丘脑-垂体-肾上腺轴（hypothalamus-pituitary-adrenal，HPA轴），其释放的释放促肾上腺素皮质激素释放激素（corticotropin releasing hormone，CRH）导致皮质酮分泌增加，继而激活伏隔核等的脑区释放多巴胺入脑，多巴胺通过D1、D2受体增强了吗啡的敏感性，进而诱发了痛觉缺失［10，31］.因为瘙痒是吗啡在发挥止痛效果时一项明显的副作用，因此吗啡不可避免地成为了一个研究痛、痒的交汇点，虽然已证明了吗啡可作用于脊髓内阿片受体1D（μ-opioid receptor 1D，MOR1D）同GRPR之间存在异二聚体，继而通过受体间的交叉作用导致在吗啡镇痛的同时诱发了瘙痒的产生.但这些研究同样使我们考虑到脑内的多巴胺是否也可能参与到了痒觉的调控过程.已有研究观察到给予多巴胺受体拮抗剂SCH23390后能够导致致痒物compound 48／80诱发的痒觉搔抓反应增强［30］，暗示多巴胺在中枢痒觉调控中可能具有不可忽视的作用.

3.2.2 肾上腺素和去甲肾上腺素 近年来有研究表明，大鼠脊髓背角浅表的去甲肾上腺素能神经元通路除了参与痛觉的调节，也参与了痒觉的调控，其中α1型和α2型（尤其以α2为主）肾上腺素受体参与了脊髓水平的痒信号抑制过程［32］.另外，有趣的是肾上腺素和去甲肾上腺素及其受体在外周的作用与在中枢神经系统内的作用相反［33］，即发挥增强痒觉感受的作用.有研究证明在给予长期持续束缚造成小鼠产生慢性应激后，其痒觉敏感性增强，一方面是由于应激造成部分皮肤肥大细胞脱颗粒，皮肤β2型肾上腺素受体表达上升，并诱发释放炎性因子（如TNF-α）来诱发痒觉敏化；另一方面则是因为慢性应激诱发交感神经系统的活化，释放肾上腺素和去甲肾上腺素来引起痒觉超敏［33-34］，并且可能通过肾上腺素β2受体来介导痒觉敏感性的增强［32-33］.有研究者观察到给予避水应激刺激的NC／Nga小鼠会产生类似过敏性皮炎的症状，并伴有瘙痒诱发的猛烈瘙痒；然而预先在腹腔内注射CRH后，皮炎及其诱发的抓挠症状则显著下降［35］.另有研究观察到，在小鼠外周皮下注射CRH后则可诱发肥大细胞脱颗粒，同样会诱发瘙痒［36］.又因为CRH除了能够激活HPA轴外，同样能够交叉作用于脑内蓝斑-交感-肾上腺髓质系统，进而促进去甲肾上腺素的释放参与到痒觉的调控中来，上述结果提示应激系统中HPA轴，尤其是CRH在痒觉的中枢调控中可能发挥重要作用.

3.2.3 5-HT 脑干中缝核簇的5-HT能神经元通过上行和下行通路调节机体多种行为表现及生理功能.近年有研究发现在小鼠中将此处的5-HT能神经元敲除或是仅仅阻断5-HT合成后，氯喹（一种组胺非依赖性致痒剂）所诱发的瘙痒显著下降，后来在进一步研究中发现是由于脊髓水平的5-HT信号缺失导致的痒觉行为下降，并且确定5-HT1A受体在增强GRP介导的搔抓行为中发挥关键作用，它与GRPR在脊髓背角浅层有高度共表达，并形成共聚体.来自下行调控系统的5-HT通过5-HT1A受体间接促进GRP-GRPR痒觉信号，从而放大痒觉特异性信号的输出.另外值得注意的一点是，热痛和炎性痛等伤害性刺激的传递信号能够在脊髓内抑制5-HT1A受体，而在脊髓内激活5-HT1A受体反而能够抑制伤害性信号的传递和加工，说明5-HT1A受体对痛和痒起到相反的调节作用［37］.与肾上腺素和去甲肾上腺素不同的是，5-HT在外周和中枢内的作用似乎都是与增强痒觉有关.5-HT信号异常与过敏性皮炎、尿毒症等疾病的发生相关，有研究发现5-HT7A受体（HTR7）在5-HT诱发的瘙痒中发挥关键的调控作用，激活该受体可激活TRPA1受体的开放，进而诱发出痒觉表现.此外，给予小鼠5-HT或选择性5-HT再摄取抑制剂诱发的急性痒都需要HTR7和TRPA1的参与；5-HT在机体内呈现一种剂量依赖性作用，高剂量的5-HT会同时诱发痛觉和痒觉行为（前爪的刮蹭和后爪的搔抓），而在较低剂量时则更偏向于诱发搔抓行为，且发现HTR7并不参与到高剂量的5-HT调控中来［38］.上述实验结果表明5-HT在整个痒觉产生和调控系统中占有重要地位.真正地弄清5-HT及其相关受体在痒觉的传递和调控中的作用将为临床治疗难治性瘙痒带来希望.

4 搔抓与止痒

搔抓能够止痒，而过度搔抓又会导致越抓越痒，这是人们熟知的现象.搔抓止痒的机制可能有两种:一种机制是来自于中枢内的下行调控系统的作用，中脑的导水管周围灰质（periaqueductalgray，PAG）及腹侧背盖区（ventral tegmental area，VTA）在其中可能起到了重要作用，有fMRI研究观察到当给予的痒刺激被主动性抓挠行为抑制后PAG及VTA的活动开始下降［39］，暗示在痒觉产生时激活了PAG及VTA所参与的奖赏系统，促进抓挠，从而抑制痒觉的进一步产生.此外，脑内许多结构如蓝斑、下丘脑则以其他机制，如激活交感肾上腺髓质系统，分泌CRH等途径参与痒觉的调控.另一种机制是搔抓在外周刺激了痛觉感受器，进而痛觉初级传入纤维激活相关的抑制性中间神经元释放抑制性神经活性递质（GABA或甘氨酸）在脊髓水平抑制痒觉感受和投射神经元，抑制痒觉信号进一步上行传递.有研究［40］表明抓挠能够使致痒物激活的脊髓丘脑束神经元受到抑制.一类在脊髓内表达bhlhb5的抑制性神经元，此类细胞能够表达生长抑素，在受到伤害感受器的刺激后同时释放强啡肽（dynorphin，一种κ-阿片受体激活剂），能够起到抑制痒觉感受的作用，并发现将此类细胞的bhlhb5基因剔除后，动物的搔抓表现增强［41-42］.

瘙痒，尤其是慢性瘙痒时的过度搔抓，有时不但不会消除反而会增强痒觉，也就是人们常说的“越挠越痒”.目前对其机制的最好解释是在搔抓的过程中，除了搔抓止痒，搔抓也作为一种痛觉刺激激活了下行痛抑制系统释放大量5-HT作用于脊髓背角神经元发挥镇痛效应.然而5-HT在缓解抓挠产生的痛感时，也激活了5-HT1A受体，该受体与GRPR共存在同一神经细胞，激活的5-HT1A受体进而通过受体间相互作用促进痒觉信息的传递，从而加剧了瘙痒，发展成“越挠越痒”［37］.

5 参与痒觉形成的相关物质及隐含的治疗靶点

参与痒觉形成物质主要可分为致痒物质和体内激活产生的相关调节类物质，致痒物质如之前所述可分为组胺类和非组胺类，在此不再赘述，下文仅叙述近年来关于痒觉调节物质的研究结果.

有研究［43］证明咖啡酸能通过抑制小鼠的多种痒觉传导路而发挥抑制痒的作用，其机制可能是咖啡酸有对抗组胺，compound 48／80，氯喹等致痒物的作用.深入研究将有助于临床上新止痒药，尤其是外周皮肤性瘙痒药物的开发.另有研究观察了β抑制蛋白2（β-arrestin2）在κ阿片受体（KOR，一种G蛋白耦联受体）调控过程中的作用（KOR的激动剂常被用于难治性瘙痒疾病，而其抑制剂则可以诱发痒）.同野生型相比，β-arrestin2基因敲除小鼠对κ阿片受体抑制剂诱发的痒的反应性下降，暗示抑制剂具有β-arrestin2依赖性［44］，因此在临床上应用吗啡等阿片类镇痛药物时可考虑通过抑制β-arrestin2来降低瘙痒的产生.某些情况下，体内酸的堆积能够诱发瘙痒表现，有研究［45］发现酸敏感通道3（acid-sensing ion channels 3，ASIC3）参与了酸中毒及非氢配体的瞬时刺激而诱发的痒觉，同样对临床上出现的相关瘙痒症提供了具有针对性的治疗思路.此外，很多关于瘙痒疾病的治疗方法也被渐渐发现.例如，由于以变应性皮炎（atopicdermatitis，AD）为代表的瘙痒常与过敏原在外周的刺激上调及外周免疫细胞如角化细胞释放的胸腺机制淋巴细胞生成素有关，有研究推断针对磷酸化的免疫调控可以被用于AD所伴随的慢性瘙痒性疾病的治疗，并通过调节皮肤相关淋巴样组织（胶质细胞、嗜酸性粒细胞、可溶性细胞因子）的成分，进而调节相关免疫细胞因子的释放，该成果提出了开启慢性痒尤其是AD诱发的炎症痒的治疗新思路［46］.并有研究［47］发现一种针对于感觉运动皮质区的经颅直接电刺激可以调节组胺诱发的痒觉，暗示了针对对侧感觉运动皮质区及其他相关脑区的电刺激疗法可能将是临床上一种治疗难治性慢性痒的有效方法.

6 结语

痒，尤其是慢性痒严重影响患者的生活质量，因此近年来对其的关注度越来越高.目前的研究多关注痒的产生机制、传导通路、特异性受体及相关体内物质在痒觉的产生和调控中的作用等方面.随着基础研究的不断积累，希望在揭示清楚痒的传递和调控机制的同时能够将研究成果向临床应用转化，真正缓解或解决慢性痒患者所承受的痛苦.如:痒特异性受体（如GRPR）的发现有利于临床上开发新的靶向治疗药物.已经发现阿片类受体的不同亚型分别介导痛和痒，μ型阿片类受体的激活能够致痒，而κ阿片受体则止痒，吗啡注射产生的瘙痒症状能够被μ型阿片受体拮抗剂抑制，而多巴胺在其中参与了重要的调节作用.这也将对临床使用阿片类药物进行镇痛时避免瘙痒症的产生提供了指导.另外，有关颅内电刺激对痒觉的缓解，奖赏系统在整个痒觉调节中的作用，以及针对磷酸化的免疫调控可以被用于过敏性皮炎所产生的慢性痒的治疗等，都有助于揭示出完整的痒觉产生及调控环路的面目.希望在痒觉的研究中不断涌现新的研究成果，为临床上瘙痒症的防治提供理论指导和治疗方案.

［1］Calabrò RS，Bramanti P，Digangi G，et al.Psychogenic itch responding to topiramate［J］.Psychosomatics，2013，54（3）:297-300.

［2］Yosipovitch G，Greaves MW，Schmelz M.Itch［J］.Lancet，2003，361（9358）:690-694.

［3］Yosipovitch G，Samuel LS.Neuropathic and psychogenic itch［J］.Dermatol Ther，2008，21（1）:32-41.

［4］Sun YG，Chen ZY.A gastrin-releasing peptide receptor mediates the itch sensation in the spinal cord［J］.Nature，2007，448（7154）: 700-703.

［5］Han L，Ma C，Liu Q，et al.A subpopulation of nociceptors specifically linked to itch［J］.Nat Neurosci，2013，16（2）:174-182.

［6］Wilson SR，Thé L，Batia LM，et al.The epithelial cell-derived atopic dermatitis cytokine TSLP activates neurons to induce itch［J］.Cell，2013，155（2）:285-295.

［7］Tang M，Wu G，Wang Z，et al.Voltage-gated potassium channels involved in regulation of physiological function in MrgprA3-specific itch neurons［J］.Brain Res，2016，1636:161-171.

［8］Liu Y，Abdel Samad O，Zhang L，et al.VGLUT2-dependent glutamate release from nociceptors is required to sense pain and suppress itch［J］.Neuron，2010，68（3）:543-556.

［9］McCoy ES，Taylor-Blake B，Street SE，et al.Peptidergic CGRPα primary sensory neurons encode heat and itch and tonically suppress sensitivity to cold［J］.Neuron，2013，78（1）:138-151.

［10］Akiyama T，Carstens E.Neural processing of itch［J］.Neuroscience，2013，250:697-714.

［11］Roberson DP，Gudes S，Sprague JM，et al.Activity-dependent silencing reveals functionally distinct itch-generating sensory neurons［J］.Nat Neurosci，2013，16（7）:910-918.

［12］李 辉，王亚云，李云庆.痛与痒的区别［J］.医学争鸣，2011（3）: 13-16.

［13］Roosterman D，Goerge T，Schneider SW，et al.Neuronal control of skin function:the skin as a neuroimmunoendocrine organ［J］.Physiol Rev，2006，86（4）:1309-1379.

［14］Lawson SN.Phenotype and function of somatic primary afferent nociceptive neurones with C-，Adelta-or Aalpha／beta-fibres［J］.Exp Physiol，2002，87（2）:239-244.

［15］Chuquilin M，Alghalith Y，Fernandez KH.Neurocutaneous disease: Cutaneous neuroanatomy and mechanisms of itch and pain［J］.J Am Acad Dermatol，2016，74（2）:197-212.

［16］LaMotte RH，Dong X，Ringkamp M.Sensory neurons and circuits mediating itch［J］.Nat Rev Neurosci，2014，15（1）:19-31.

［17］Akiyama T，Carstens E.Spinal Coding of Itch and Pain［M］.In: Carstens E，Akiyama T，editors.Itch:Mechanisms and Treatment.Boca Raton（FL）:CRC Press／Taylor＆Francis.2014，Chapter 19.

［18］Mishra SK，Hoon MA.The cells and circuitry for itch responses in mice［J］.Science，2013，340（6135）:968-971.

［19］Papoiu AD，Coghill RC，Kraft RA，et al.A tale of two itches.Common features and notable differences in brain activation evoked by cowhage and histamine induced itch［J］.Neuroimage，2012，59（4）: 3611-3623.

［20］杨 雁，唐宗湘.痒觉信号通路与相关受体研究进展［J］.生物化学与生物物理进展，2013，40（3）:209-215.

［21］Jeffry J，Kim S，Chen ZF.Itch signaling in the nervous system［J］.Physiology（Bethesda），2011，26（4）:286-292.

［22］唐宗湘，伍冠一.脊髓水平的痒觉神经环路以及信息传递研究进展［J］.广西师范大学学报（自然科学版），2012，30（3）: 236-243.

［23］Bourane S，Duan B，Koch SC，et al.Gate control of mechanical itch by a subpopulation of spinal cord interneurons［J］.Science，2015，350（6260）:550-554.

［24］Jeong KY，Kang JH.Investigation of the pruritus-induced functional activity in the rat brain using manganese-enhanced MRI［J］.J Magn Reson Imaging，2015，42（3）:709-716.

［25］Desbordes G，Li A，Loggia ML，et al.Evoked itch perception is associated with changes in functional brain connectivity［J］.Neuroimage Clin，2015，7:213-221.

［26］Mochizuki H，Kakigi R.Central mechanisms of itch［J］.Clin Neurophysiol，2015，126（9）:1650-1660.

［27］Frot M，Magnin M，Mauguière F，et al.Human SII and posterior insula differently encode thermal laser stimuli［J］.Cereb Cortex，2007，17（3）:610-620.

［28］Chen L，Wang W，Tan T，et al.GABA（A）receptors in the central nucleus of the amygdala are involved in pain-and itch-related responses［J］.J Pain，2016，17（2）:181-189.

［29］Mochizuki H，Papoiu AD，Nattkemper LA，et al.Scratching induces overactivity in motor-related regions and reward system in chronic itch patients［J］.J Invest Dermatol，2015，135（11）:2814-2823.

［30］Akimoto Y，Furuse M.SCH23390，a dopamine D1 receptor antagonist，suppressed scratching behavior induced by compound 48／80 in mice［J］.Eur J Pharmacol，2011，670（1）:162-167.

［31］Charmchi E，Zendehdel M，Haghparast A.The effect of forced swim stress on morphine sensitization:Involvement of D1／D2-like dopamine receptors within the nucleus accumbens［J］.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry，2016，70:92-99.

［32］Kuraishi Y.Noradrenergic modulation of itch transmission in the spinal cord［J］.Handb Exp Pharmacol，2015，226:207-217.

［33］Peng XY，Huang Y，Wang XL，et al.Adrenergic β2-receptor mediates itch hypersensitivity following heterotypic chronic stress in rats［J］.Neuroreport，2015，26（17）:1003-1010.

［34］Singh LK，Pang X，Alexacos N，et al.Acute immobilization stress triggers skin mast cell degranulation via corticotropin releasing hormone，neurotensin，and substance P:A link to neurogenic skin disorders［J］.Brain Behav Immun，1999，13（3）:225-239.

［35］Amano H，Negishi I，Akiyama H，et al.Psychological stress can trigger atopic dermatitis in NC／Nga mice:an inhibitory effect of corticotropin-releasing factor［J］.Neuropsychopharmacology，2008，33（3）:566-573.

［36］Theoharides TC，Singh LK，Boucher W，et al.Corticotropin-releasing hormone induces skin mast cell degranulation and increased vascular permeability，a possible explanation for its proinflammatory effects［J］.Endocrinology，1998，139（1）:403-413.

［37］Zhao ZQ，Liu XY，Jeffry J，et al.Descending control of itch transmission by the serotonergic system via 5-HT1A-facilitated GRPGRPR signaling［J］.Neuron，2014，84（4）:821-834.

［38］Morita T，McClain SP，Batia LM，et al.HTR7 mediates serotonergic acute and chronic itch［J］.Neuron，2015，87（1）:124-138.

［39］Papoiu AD，Nattkemper LA，Sanders KM，et al.Brain's reward circuits mediate itch relief.a functional MRI study of active scratching［J］.PLoS ONE，2013，8（12）:e82389.

［40］Davidson S，Zhang X，Khasabov SG，et al.Relief of itch by scratching:state-dependent inhibition of primate spinothalamic tract neurons［J］.Nat Neurosci，2009，12（5）:544-546.

［41］Carstens E，Akiyama T.Central mechanisms of itch［J］.Curr Probl Dermatol，2016，50:11-17.

［42］Kardon AP，Polgár E，Hachisuka J，et al.Dynorphin acts as a neuromodulator to inhibit itch in the dorsal horn of the spinal cord［J］.Neuron，2014，82（3）:573-586.

［43］Pradhananga S，Shim WS.Caffeic acid exhibits anti-pruritic effects by inhibition of multiple itch transmission pathways in mice［J］.Eur Pharmacol，2015，762:313-321.

［44］Morgenweck J，Frankowski KJ，Prisinzano TE，et al.Investigation of the role of βarrestin2 in kappa opioid receptor modulation in a mouse model of pruritus［J］.Neuropharmacology，2015，99:600-609.

［45］Peng Z，Li WG，Huang C，et al.ASIC3 mediates itch sensation in response to coincident stimulation by acid and nonproton ligand［J］.Cell Rep，2015，13（2）:387-398.

［46］Lee C.Immune regulation in pathophysiology and targeted therapy for itch in atopic dermatitis［J］.Dermatologica Sinica，2016，34（1）: 1-5.

［47］Nakagawa K，Mochizuki H，Koyama S，et al.A transcranial direct current stimulation over the sensorimotor cortex modulates the itch sensation induced by histamine［J］.Clin Neurophysiol，2016，127（1）:827-832.

R758.3

A

2095-6894（2017）01-24-06

2016-10-26；接受日期：2016-11-13

国家自然科学基金面上项目（31371211）

贾怡斌.本科在读.E-mail:429774304＠qq.com

李 辉.E-mail:li_hui＠fmmu.edu.cn