1例化疗联合重组人血管内皮抑制素治疗肺癌患者的药学监护及分析

谢婷婷，王东晓（解放军总医院药学部临床药学中心，北京 100853）

近年来，肺癌的发病率和死亡率逐年升高，调查显示，在癌症患者中肺癌是导致死亡的首要原因[1]。自1971年Folkman首先提出肿瘤抗血管生成理论，抗血管生成药物已成为研究热点[2-3]。重组人血管内皮抑制素注射液（恩度）是我国自主研发的新型血管内皮抑制剂，具有广谱抗肿瘤血管生成活性。2005年9月被SFDA批准上市，2006年被《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南（中国版）》收录[4]。笔者通过对1例化疗联合使用重组人血管内皮抑制素注射液（恩度）肺癌患者进行药学监护，对其中存在的超说明书用药及药学监护进行深入探讨，为临床合理使用重组人血管内皮抑制素注射液提供参考。

1 病例概况

患者，男性，58岁。因“确诊肺腺鳞癌2个月”于2016年6月20日入院。患者于2016年4月3日体检发现左上肺结节，2016年4月7日行胸部CT检查，考虑为：1）左肺上叶肺癌并纵隔淋巴结转移；2）左肺上叶尖后段叶间胸膜下结节，考虑转移可能。2016年4月18日行CT引导下肺穿刺活检，病理结果回报：考虑腺鳞癌可能性大，基因检测结果提示EGFR、ALK、c-MET、ROS-1均为野生型。于2016年4月28日行多西他赛（100 mg）+卡铂（0.4 g）化疗。2016年5月22日超声检查提示：双腋下及双腹股沟区多发低回声结节，双侧颈部及双锁骨上窝多发低回声结节，于2016年5月25日给予吉西他滨（1.8 g，d1；1.6 g，d8）+卡铂（0.4 g，d1）+重组人血管内皮抑制素注射液（恩度，30 mg，d1-7）方案化疗，过程顺利。2016年5月27日胸部CT检查回报：与前片（2016年4月7日）对比，1）考虑左肺上叶肺癌并纵隔淋巴结转移，较前有缩小；2）左肺上叶尖后段叶间胸膜下结节，较前相仿。2016年6月13日外院PET-CT示：左肺上叶前段胸膜下高代谢结节，考虑周围型肺癌，纵隔5、6区淋巴结转移，左肺门、纵膈4L及7区、左锁骨上区多发淋巴结转移待除外，左侧肾上腺转移。现为行下一周期化疗入院。患者精神状态一般，体力下降，食欲、睡眠均正常，体质量无明显变化，大小便正常。

既往高血压5年，自服降压药物（药物不详），血压控制稳定；糖尿病4年，自服降糖药物（药物不详），血糖控制可；吸烟35年，每日约40支，现未戒烟，无饮酒史。否认药物、食物过敏史。

入院查体：T 36 ℃，P 82次.min-1，R 18次.min-1，BP 138/88 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。身高：162 cm，体质量：79 kg，体表面积：1.91 m2。发育正常，营养中等，正常面容。自主体位，神志清醒，查体合作。双肺呼吸音粗，右下肺可闻及少量爆裂音，未闻及明显湿性啰音及胸膜摩擦音。心率82次.min-1，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹平软，无压痛、反跳痛。

辅助检查：胸部CT（2016年5月27日）：与前片（2016年4月7日）对比，1）考虑左肺上叶肺癌并纵隔淋巴结转移，较前有缩小；2）左肺上叶尖后段叶间胸膜下结节，较前相仿；3）双肺间质性改变，肺气肿，相仿。

入院诊断：1）肺腺鳞癌（T3N3M0 Ⅲb期 EGFR、ALK、c-MET、ROS-1均为野生型）；2）双侧颈部及双锁骨上窝多发、低回声结节，双腋下及双腹股沟区多发低回声结节性质待查；3）双肺间质性改变；4）肺气肿；5）脂肪肝；6）室间隔轻度增厚左室舒张功能轻度减低；7）左肾囊肿。

2 治疗经过及药学监护

患者肺腺鳞癌诊断明确，入院后积极完善相关检查，评估病情变化。血常规、血生化未见明显异常，肺部CT提示：与前片（2016年5月23日）对比：1）考虑左肺上叶肺癌并纵隔淋巴结转移，较前相仿。2）左肺上叶尖后段叶间胸膜下结节，较前相仿。3）双肺间质性改变，肺气肿，相仿。于2016年6月22日给予第3次化疗：吉西他滨（1.8 g，d1；1.6 g，d8）+重组人血管内皮抑制素（30 mg，d1-7）+卡铂（0.4 g，d1），同时给予注射用雷贝拉唑、注射用盐酸托烷司琼止吐，多烯磷酯酰胆碱注射液、注射用还原型谷胱甘肽保护肝功能，注射用氨磷汀保护正常细胞及止痛、提高免疫力、补充营养等对症支持治疗。

药师认真审阅患者的用药医嘱，对患者的化疗方案、重组人血管内皮抑制素注射液的用药方案进行深入分析、评价，发现存在重组人血管内皮抑制素注射液超说明书用药现象。进一步查阅相关文献，并重点针对重组人血管内皮抑制素注射液的超说明书用药进行相应的用药监护，同时就相关用药信息积极与医生反复沟通，建议严格按照重组人血管内皮抑制素注射液说明书推荐用法用量规范用药。医生表示重点关注，并协同药师将目前用药方案详细告知患者，为保持与化疗方案同步（7 d疗程），结合既往用药经验、并在尊重患者意愿的基础上，未更改重组人血管内皮抑制素注射液的用药方案。继续监测患者化疗过程顺利，化疗第3天患者体温37.1℃，无其他明显不适，未予特殊处理。化疗后复查血常规、血生化、心电图未见明显异常，于住院第12天出院。

药师继续密切关注该例患者，在其后续住院治疗中给予个体化药学监护，持续关注重组人血管内皮抑制素注射液超说明书用药问题。患者后续在我院行2次化疗（即第4次、第5次化疗），均联合使用重组人血管内皮抑制素注射液（30 mg，d1-7）。第4次化疗（2016年7月20日）第2天患者体温37.9 ℃，考虑为化疗后药物反应，未予特殊处理，此后患者体温逐渐恢复至正常，化疗结束后出院。2016年8月23日给予第5次化疗，评价病情PD，故调整方案为多西他赛（120 mg，d1）+卡铂（0.4 g，d1）+重组人血管内皮抑制素注射液（30 mg，qd）。8月27日患者体温38.5 ℃，临床医生采纳药师建议，暂时停用重组人血管内皮抑制素注射液，并给予物理降温，8月28日患者体温37.8℃。8月29日– 8月30日继续给予重组人血管内皮抑制素注射液（15 mg，qd）完成治疗。8月30日患者体温37.6 ℃，出现全身皮疹，给予盐酸西替利嗪片（10 mg，qd ）2 d，皮疹逐渐消退，体温维持在正常范围。于9月8日行CT引导下粒子植入术后出院。此后患者转回当地医院继续治疗。

3 讨论

3.1 化疗方案评价

近10年来，抗血管生成治疗已成为肿瘤治疗中的重要手段之一，抗血管生成药物联合一线化疗药物能显著提高患者有效率和中位至疾病进展时间（time to progression，TTP）[2-3]。目前贝伐珠单抗、重组人血管内皮抑制素注射液（恩度）、舒尼替尼、索拉非尼等抗肿瘤血管生成药物已广泛应用于临床[2]。

重组人血管内皮抑制素注射液（恩度）是我国上市的多靶点血管内皮抑制剂，其通过抑制内皮细胞增殖及迁移，发挥抗血管生成的作用，从而促进肿瘤细胞凋亡。自2013年开始，美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）关于非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的临床实践指南指出[5]：对于表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）及ALK突变未明或野生型的NSCLC患者，推荐使用重组人血管内皮抑制素联合化疗（铂类：顺铂/卡铂+3代化疗药物：紫杉醇/多西他赛/吉西他滨/长春碱/培美曲塞/白蛋白紫杉醇[6]）控制肿瘤进展。多项报道[2,7-8]结果显示：与单纯化疗比较，重组人血管内皮抑制素联合化疗能提高总有效率及临床收益率，并且降低11%的白细胞减少的风险，但在包括心脏毒性等其他不良反应方面没有差异。

该患者明确诊断为肺腺鳞癌T3N3M0 Ⅲb期，体表面积：1.91 m2。初始给予多西他赛（100 mg）+卡铂（0.4 g）化疗一周期后，评估肺部病灶稳定，外周淋巴结增大，故第2周期调整治疗方案为吉西他滨（1.8 g，d1；1.6 g，d8）+卡铂（0.4 g，d1）+重组人血管内皮抑制素注射液（30 mg，d1-7）。本次为第3次化疗，入院后肺部CT提示较前无明显变化，评估病情为SD，继续给予吉西他滨+卡铂+重组人血管内皮抑制素注射液化疗，评价治疗方案合理，药物选择适宜，但重组人血管内皮抑制素注射液的剂量偏大，疗程缩短。

3.2 重组人血管内皮抑制素注射液的用药方案分析

重组人血管内皮抑制素注射液说明书推荐的用法用量为：与NP化疗方案联合给药时，在治疗周期的第1 ～ 14天，每天给药一次，每次7.5 mg.m-2（1.2×105U.m-2），连续给药14 d，休息一周，再继续下一周期治疗。通常可进行2 ～ 4个周期的治疗。临床推荐医师在患者能耐受的情况下可适当延长使用时间。该患者体表面积1.91 m2，为重组人血管内皮抑制素与“吉西他滨+卡铂”化疗方案联合给药，每日30 mg，连续给药7 d，计算其重组人血管内皮抑制素注射液的给药剂量约为15 mg.m-2，疗程7 d，虽然总给药剂量与说明书推荐相同，但存在超说明书用药现象。

以重组人血管内皮抑制素注射液的具体给药剂量、时长等给药方案为切入点，检索文献发现：重组人血管内皮抑制素注射液Ⅰ期临床试验[9]结果提示，健康受试者单次给药的最大耐受剂量（maximum tolerated dose，MTD）为120 mg.m-2.d-1，晚期肿瘤患者连续给药MTD为15 mg.m-2.d-1，进一步的全国多中心随机对照临床研究[10]推荐7.5 mg.m-2.d-1为其临床常规使用剂量。目前国内外文献研究[6-8]多聚焦于重组人血管内皮抑制素注射液联合不同化疗方案治疗NSCLC、胃癌、结肠癌、肝癌、骨肉瘤等的有效性及安全性研究，其中多采用说明书推荐的标准给药方案（7.5 mg.m-2.d-1，14 d，ivgtt），个别报道[2-3,11-15]涉及化疗前给药、隔日给药、胸腔灌注、持续静脉泵入等不同给药方式，未见重组人血管内皮抑制素注射液“15 mg.m-2.d-1，7 d，ivgtt”给药方案的有效性、安全性及与常规给药方案（7.5 mg.m-2.d-1，14 d，ivgtt）的对比研究。可见，该例患者采用的“15 mg.m-2.d-1，7 d，ivgtt”的给药方案尚缺乏循证证据支持，且与说明书推荐给药方案不符，存在一定的用药风险。

药师协同医生将重组人血管内皮抑制素注射液的实际用药方案、目前的研究进展及可能的用药风险详细告知患者及家属，考虑到既往使用过程中未见明显不良反应，在尊重患者意愿的基础上，为保持与化疗方案同步（7 d疗程），继续目前重组人血管内皮抑制素注射液的用药方案。药师密切观察其用药过程中的病情变化，重点针对该超说明书用药持续进行药学监护。

3.3 重组人血管内皮抑制素注射液超说明书用药的药学监护

重组人血管内皮抑制素注射液说明书提示：常规剂量下，其常见不良反应为心脏毒性，可表现为胸闷、心慌、窦性心动过速、轻度ST-T改变、房室传导阻滞、房性早搏、偶发室性早搏等，常见于既往冠心病、高血压患者。少见不良反应为消化道及过敏反应，可表现为腹泻、肝功能异常、全身斑丘疹、发热、乏力等。大多数不良反应经对症处理后可好转。Meta分析表明[16]，重组人血管内皮抑制素注射液（恩度）联合化疗的不良反应为白细胞减少、血小板减少、恶心、呕吐、肝肾功能损伤等，临床应用过程中应定期监测患者心电图、血常规、血生化、关注胃肠道反应及肝肾功能。

对于该例患者化疗过程中密切监测心电图，未见心脏相关不良反应。但本次化疗第3天体温37.1 ℃，无其他不适，未予特殊处理。后续2次化疗过程中均出现体温升高。第5次化疗第5天，患者体温升高至38.5 ℃，血常规未见明显异常，不排除为化疗后药物反应，考虑重组人血管内皮抑制素注射液用量偏大，在药师建议下暂时停用。第6天体温降至37.8 ℃。为完成本次治疗，于第7、8天按说明书推荐剂量（7.5 mg.m-2）给予重组人血管内皮抑制素注射液，患者体温维持在37.6 ℃，第8天出现皮疹，给予抗过敏治疗2 d，皮疹消退，体温恢复正常。分析该患者出现发热、皮疹与重组人血管内皮抑制素注射液的使用存在时间相关性，发热、皮疹为该药已知的药品不良反应，给予停药、减量后皮疹消退、体温恢复至正常，其关联性评价为可能，提示超剂量使用存在一定的用药风险。

总之，超说明书用药是指药品使用的适应证、剂量、疗程、途径或人群等未在药品监督管理部门批准的药品说明书记载范围内的用法。超说明书用药必须有充分的文献报道、循证医学研究结果等证据支持[17]。该例患者采用化疗联合重组人血管内皮抑制素注射液（15 mg.m-2.d-1，7 d）治疗方案，其中重组人血管内皮抑制素注射液存在超说明书用药现象，且该超说明书用药方案的疗效评价尚需更多高质量、大样本的研究加以验证。临床药师积极参与其全程治疗，协同医生评估该药物使用的疗效与风险，优化治疗方案，确保患者用药安全、有效。

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