粉末包衣技术制备替比培南酯细粒剂

陈爱萍，姜东成，朱雪萍，戴云志

(南京优科生物医药有限公司，南京 210029)

药物制剂

粉末包衣技术制备替比培南酯细粒剂

陈爱萍，姜东成，朱雪萍，戴云志

(南京优科生物医药有限公司，南京 210029)

目的：制备替比培南酯细粒剂。方法：采用流化床粉末包衣技术，以乙基纤维素混悬液、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(2∶1)水分散体、羟丙甲纤维素E5和滑石粉为包衣材料，采用正交试验法考查了不同配比的包衣材料对替比培南酯细粒剂的体外溶出行为的影响。结果：优化后的包衣处方为乙基纤维素混悬液∶丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(2∶1)水分散体∶羟丙甲纤维素E5∶滑石粉=100∶100∶30∶100。结论：成功制备了替比培南酯细粒剂，其体外溶出行为和原研品基本一致。

替比培南酯，粉末包衣

替比培南酯(tebipenempivoxil)为碳青霉烯类抗生素[1]，是第一个用于肺炎链球菌抗药株感染，包括持续性中耳炎和细菌性肺炎的培南类药物，也是第一个口服的碳青霉烯类药物。替比培南酯的抗菌谱广、活性强，对大多数临床分离的菌株均表现出比青霉素及头孢类抗生素更强的抗菌活性。与其他注射用碳青霉烯类抗生素相比，也表现出同等或更强的抗菌活性且耐药发生率小[2，3]。

替比培南酯细粒剂由日本明治制果公司研制，于2009年4月上市，商品名：オラペネム○R小児用細粒10%，用于儿科患者肺炎、中耳炎和副鼻腔炎治疗，目前用于成人上呼吸道和耳鼻喉感染治疗正在进行Ⅲ期临床研究。

替比培南酯难溶于水，味极苦，制备成普通颗粒剂儿童服药依从性差，采用粉末包衣技术制备成特殊包衣的细粒剂，其颗粒更小，在温水中几乎不溶出，但在胃中迅速溶出，15 min溶出度大于85%。不但达到快速起效的目的，且适宜儿童服用，依从性较高。

1 仪器与试药

WBF-1G流化床(重庆英格科技有限公司)，ZRS-8G智能溶出试验仪(天津天大天发科技有限公司)，UV2600紫外可见分光光度计(日本岛津公司)，BS-224S 型精密分析天平(赛多利斯有限公司)。替比培南酯(自制，批号20140401)，微晶纤维素(安徽山河药用辅料有限公司)，羟丙甲纤维素(安徽山河药用辅料有限公司)，乙基纤维素混悬液(天津爱易勒医药材料有限公司)，丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(2∶1)水分散液(Evonik Rohm GmbH)，滑石粉(广西龙胜华美滑石开发有限公司)。

2 方法与结果

2.1 替比培南酯细粒剂体外溶出度的紫外分光光度法测定

2.1.1 溶液的制备

2.1.1.1 对照品溶液制备 取替比培南酯适量加水配制成约11 μg/ml的溶液。

2.1.1.2 样品溶液制备 取替比培南酯适量和处方比例的辅料，混匀，加水配制成约18 μg/ml的溶液，过滤。

2.1.1.3 空白溶液制备 取处方比例的辅料约20 mg，加水至50 ml，摇匀，过滤。

2.1.2 测定波长的选择 分别取上述3种溶液，在200～800 nm的波长范围内进行紫外扫描，结果替比培南在321 nm处有最大吸收，空白辅料不干扰本品的测定。

2.1.3 线性关系的考查 精密称取替比培南酯对照品约15 mg，加水稀释制成每1 ml中约含替比培南110 μg的溶液，作为对照品储备液。分别精密量取0.1、0.2、0.5、1.0、2.0和5.0 ml对照品储备液，置10 ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为对照品系列浓度溶液，于323 nm处测定吸光度，以替比培南酯浓度C(μg/ml)为横坐标，以吸光度A为纵坐标，绘制标准曲线，得回归方程为A=0.033C-0.002(r=1)。结果替比培南酯在1.11～55.34 μg/ml浓度范围内线性关系良好。

2.1.4 精密度 精密移取“2.1.2”项下对照品储备液1 ml置10 ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液，连续测定6次，记录吸光度。RSD为0.13%，说明精密度良好。

2.1.5 回收率试验 按处方比例在空白辅料中分别加入相当于主药量80%、100%和120%的替比培南酯，每个浓度称取3份样品，配制8.8、11和13.2 μg/ml的供试品溶液，依法检测，计算回收率。9份样品的平均回收率为99.60%，RSD为0.85%，见表1。

表1 回收率试验结果(n=9)

2.1.6 稳定性试验 取浓度为11 μg/ml的样品溶液室温放置0、1、2、3、4、5和6 h测定，记录吸光度。结果吸光度的RSD为1.57%，表明溶液稳定性良好。

2.1.7 细粒剂体外溶出曲线的测定和相似因子的计算 照《中国药典》2010年版二部附录ⅩC溶出度测定法第二法桨法，转速75 r/min。水为溶出介质，温度为37 ℃。于5、10、15、30、45、60、90、120、150和180 min取样，补足取走的溶液。在323 nm的波长处测定吸光度，计算每个时间点的累积溶出度。共测定12份样品，以溶出时间为横坐标，累积溶出度为纵坐标，绘制溶出曲线。同法测定原研品的溶出曲线，比较自制样品和原研品的f2相似因子。

f2=50·log{[1+(1/n)∑t=1n(Rt-Tt)2]-0.5·100}

n—时间点数

Rt—原研品累积释放度

Tt——自制样品累积释放度

2.2 包衣备用细粒剂的制备 称取替比培南酯50 g与微晶纤维素PH101 400 g混合均匀，羟丙甲纤维素溶液为粘合剂，采用离心造粒法制备成40～120目的颗粒。

2.3 替比培南酯细粒剂的制备 设定乙基纤维素混悬液处方比例为100，按表1考查丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(2∶1)水分散体(尤特奇NE30D)、羟丙甲纤维素E5、滑石粉和乙基纤维素的不同比例的包衣液对体外溶出度的影响。称取“2.2”项下包衣备用细粒各100 g，按照正交表处方进行包衣试验，包衣增重为3%。按表2采用三因素三水平正交试验对薄膜包衣处方进行筛选。

包衣液配制：将处方量羟丙甲纤维素E5加入适量水中，搅拌溶解后，将尤特奇NE30D加入到上述混悬液中，搅拌10 min，再将乙基纤维素混悬液和滑石粉分别加入到上述溶液中，搅拌均匀，最后加入适量的水，使包衣液含量为20%，搅拌均匀，备用。

包衣参数：采用流化床底喷包衣，蠕动泵流量1.5 ml/min·kg-1，雾化压力1.2 bar，风量60 m3/h，进风温度40 ℃，调整乌斯特管高度至颗粒流化状态均匀，进行包衣。包衣结束后停止喷雾，流化干燥至水分2%以下。

表2 因素水平表

注：表中数据为相当于乙基纤维素混悬液处方含量(100)的比例。

测定样品在水中的溶出曲线，通过与原研品比较f2相似性因子，按表3和表4进行统计结果分析，确定最佳包衣处方。

表3 正交试验结果

表4 方差分析表

注：F0.05(2，2)=19

实验结果表明：①各因素对包衣效果的影响次序为：A>B>C。②优特奇NE30D的比例对包衣效果有显著性影响，优选的处方比例为100。③羟丙甲纤维素和滑石粉对包衣效果影响较小，羟丙甲纤维素优选的处方比例为30，考虑到滑石粉在包衣过程中的抗粘作用，优选滑石粉的处方比例为100。④通过上述试验，确定替比培南酯细粒剂包衣层的处方为：乙基纤维素混悬液∶丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(2∶1)水分散体∶羟丙甲纤维素∶滑石粉=100∶100∶30∶100。

3 讨论

影响细粒剂包衣的处方参数通常包括细粒的性质及包衣液的组成等。细粒的性质，如松密度、流动性、粒度等。粒度越小，在同样的衣膜厚度下所需的包衣材料就越多，颗粒越疏松，表面越不规整，衣膜的完整性就越差，对于在温水中缓释在胃中速释的细粒剂包衣制剂，其药物的溶出速度在很大程度上取决于包衣膜的均匀性和厚度。本实验选择乙基纤维素混悬液、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(2∶1)水分散体和羟丙甲纤维素作为包衣膜材，根据实验结果乙基纤维素混悬液、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(2∶1)水分散体形成的包衣膜可以有效的阻滞药物的在水中的释放，而羟丙甲纤维素又可调节本品在胃中快速溶出。

丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(2∶1)水分散体中含有增塑剂，随着包衣温度的上升，细粒容易粘连，在包衣过程中，进风温度不能超过40 ℃，物料温度维持在30 ℃左右。

均匀的衣膜是颗粒快速循环运动以及无数次的暴露于喷雾区的结果，包衣的方式和速率决定了包衣膜的完整性。为了控制粒度，使最小量包衣液达到最完整的包衣效果，我们采用流床化床底喷的方式进行包衣；由于喷雾液滴的大小和喷雾状态在很大程度上受包衣液黏度的影响，所以包衣液浓度较高时，容易引起粒子的聚结而不能形成均匀理想的衣膜，所以控制包衣液的固含量为约20%。

1 刘涛，臧远胜，修清玉. 碳青霉烯类抗生素研究进展[J]. 中国新药与临床杂志，2013，32(12)：927-931

2 胡云建，陈东科，陶凤荣，等. 替比培南酯的体外抗菌作用研究[J]. 中国临床药理学杂志，2012，28(12)：950-954

3 张文君，吴文芳，冯小龙. 新型口服碳青霉烯类抗菌药物-泰吡培南酯[J]. 河北医药，2010，32(18)：2596-2599

2015-12-17

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1006-5687(2016)02-0018-03