帕金森病嗅觉障碍机制的研究进展

陈泽颉 王瑞丹 张巍

帕金森病嗅觉障碍机制的研究进展

陈泽颉 王瑞丹 张巍

帕金森病是中老年人常见的神经变性疾病，近年来，其非运动症状受到越来越多的关注，其中嗅觉障碍发生率高，出现于病程早期，在疾病的早期诊断及鉴别诊断中具有重要意义。脑内多巴胺能、乙酰胆碱及5-羟色胺水平的变化，嗅觉皮层内α-突触核蛋白及Tau蛋白的异常沉积，嗅球内小胶质细胞的激活、神经免疫炎性反应水平的升高及其他多种因素可能参与了帕金森病嗅觉障碍的发生。本文从神经生化、神经病理、神经免疫炎性反应机制及其他因素等方面对帕金森病嗅觉障碍的机制研究进展进行综述。

帕金森病；嗅觉障碍；神经生化；神经病理；神经免疫炎症

帕金森病(Parkinson disease，PD)是中老年人常见的神经变性疾病，随着人口老龄化进程的加速，PD的发病率和患病率均呈迅速升高的趋势。长期以来，PD被认为是一种以震颤、肌强直、运动迟缓及步态和姿势异常等运动症状为主要临床特征的运动障碍性疾病，其神经病理学标志是中脑黑质致密带多巴胺(dopamine，DA)能神经元进行性变性、丢失，纹状体中DA的水平明显减少，在残余的神经元内形成路易小体(Lewy bodies，LB)。近年来，Braak神经病理学假说[1]的提出使人们重新认识到PD患者还存在多种非运动症状，如嗅觉障碍(olfactory dysfunction)、认知障碍、睡眠障碍、自主神经功能紊乱及情绪紊乱等，明显影响患者的生活质量。

PD患者嗅觉障碍的发生率高达45.0%～96.7%[2]，根据Braak假说，嗅觉障碍可能为PD患者出现的第一个临床症状，并贯穿于疾病发展的过程中。在临床实践中，嗅觉障碍是提高PD诊断敏感度和特异性的指标之一，同时在PD的鉴别诊断中也具有重要的意义，因此，大多数学者倾向认为嗅觉障碍可作为PD早期诊断和鉴别诊断的临床指标之一。然而，目前治疗PD的药物，如左旋多巴、DA受体激动剂及抗胆碱能药物等对嗅觉障碍的疗效不佳。随着各种嗅觉检测方法的出现和分子影像学技术的进步，PD嗅觉障碍日益受到高度的重视，其临床特点、发病机制、诊断及治疗等成为近年研究的热点。

神经病理学，特别是免疫组化标记技术的发展使人们对PD的神经病理学特征及其发病机制有了更深刻的认识。目前认为PD是由老化、遗传易感性与环境因素共同作用的结果，其具体的发病机制尚不明确。研究表明PD的发生可能与线粒体功能缺陷、氧化应激、泛素-蛋白酶体系统功能紊乱、神经免疫炎性反应、兴奋性氨基酸毒性作用及细胞凋亡等有关。上述机制可能导致神经病理蛋白异常沉积、细胞功能紊乱及神经递质失衡，从而产生一系列运动症状和非运动症状。然而，目前关于PD嗅觉障碍发生机制的研究尚处于探索阶段。本文对PD嗅觉障碍发生机制的研究进展进行综述。

1 神经生化机制

近年研究发现，PD的发生不仅与脑内DA水平的变化有关，同时还有多种神经递质的参与，如乙酰胆碱(acetylcholine，ACh)、去甲肾上腺素(norepinephrine，NE)及5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)等。PD嗅觉障碍的发生可能是由一种或多种神经递质共同参与的结果，同时，不同的神经递质之间存在相互影响。

1.1 DA能系统 PD患者中脑黑质致密部及腹侧被盖区内含神经黑色素的DA能神经元发生变性，而中脑腹侧被盖区是投射至嗅球和其他边缘系统的DA能纤维的主要来源[3]，因此，有学者推测DA能系统的异常与PD嗅觉障碍之间存在一定联系。

研究发现PD嗅觉障碍与突触间隙的DA水平有关，而嗅觉测试分值与DA饱和度无关[4]。然而，对PD患者进行尸检发现，嗅球球旁细胞区域酪氨酸羟化酶的表达增加伴随DA能神经细胞数目增多，嗅球中DA水平并无降低[5]，这种现象在突变的α-突触核蛋白转基因小鼠[9]和暴露于1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine，MPTP)的野生型小鼠及恒河猴的嗅觉传导通路中得到证实。因此，PD嗅觉障碍与DA神经递质水平的关系尚无定论。

DA转运体(dopamine transporter，DAT)位于DA能神经元突触前膜，通过再摄取突触间隙的DA以调节其对DA受体(dopamine receptor，DR)的激活，中止神经细胞间的信息传递。Swanson等采用DAT显像技术研究PD嗅觉障碍与脑内DA代谢之间的关系，结果提示嗅觉功能减退与纹状体DA能神经元的变性有关[6]；但也有研究结果与之相反，PD患者宾夕法尼亚大学气味鉴别试验(the University of Pennsylvania Smell Identification Test，UPSIT)的分值与其背侧纹状体、杏仁核及海马的DAT活性呈显著正相关[7]。

DR可分为5种，其中D1和D2受体与PD的发生和进展关系密切。动物行为学研究表明，选择性D1受体激动剂可提高小鼠的嗅觉察觉能力和辨别能力。Tillerson等发现DAT缺陷或D2受体缺陷的转基因小鼠的嗅觉辨别能力明显减退[8]。

综上所述，PD嗅觉障碍与脑内DA能系统，包括突触间隙DA水平、突触前膜DAT活性及突触后膜DR功能的异常有关，但目前的研究结论存在争议，有待进一步研究以明确PD嗅觉障碍与脑内DA能系统的关系。

1.2 胆碱能系统 ACh广泛分布于脑内的神经细胞、星形胶质细胞及少突胶质细胞中。PD患者下橄榄核投射至嗅觉相关脑区的胆碱能神经元减少了54%～77%[9]，同时，大脑皮质乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase，AChE)活性明显下降，提示ACh的减少可能导致PD嗅觉障碍的发生。Doty等研究结果显示，静脉内给予AChE抑制剂毒扁豆碱可提高大鼠从乙酸异戊酯背景中察觉出低浓度正丁醇的能力[10]。采用11C标记的4-哌啶甲基丙酯AChE的正电子发射计算机断层显像(positron emission tomography，PET)研究发现，PD患者的UPSIT分值与海马、杏仁核及大脑皮质ACh的活性呈显著负相关[11]，同样提示伴有嗅觉障碍的PD患者脑内ACh的活性明显下降。

胆碱能受体位于ACh能神经元的突触后膜和效应器细胞膜上，分为烟碱样受体和毒蕈碱样受体。Burghaus等发现PD患者大脑皮质α4和α7烟碱样受体亚单位明显减少[12]。临床药理学试验提示毒蕈碱样受体拮抗剂东莨菪碱明显损害PD患者的嗅觉察觉能力[13]，烟碱样受体拮抗剂美卡拉明则可损害嗅觉辨别能力[14]，提示胆碱能受体的功能障碍可能参与PD嗅觉障碍的发生。

综上所述，脑内ACh水平的下降和胆碱能受体的功能障碍可能是导致PD嗅觉障碍发生的原因之一。

1.3 NE能系统 NE集中分布在蓝斑区域，此区有大量神经纤维投射至嗅球及嗅觉相关脑区，NE与嗅觉障碍之间可能有关。Zarow等发现PD患者蓝斑损害明显，其中NE能神经元的缺失甚至较黑质内DA能神经元的缺失更为严重[15]。体外研究表明，NE可提高僧帽细胞α1肾上腺素能受体对微弱嗅素刺激的反应[16]。Doucette等发现同时阻断α和β肾上腺素能受体可明显干扰嗅素辨别能力的学习，但对已经学习的嗅素辨别能力无明显影响，但是，单一阻断α或β肾上腺素能受体不影响嗅觉辨别能力[17]。目前有关文献报道较少，PD嗅觉障碍与脑内NE系统的关系尚需进一步研究。

1.4 5-HT能系统 5-HT是中枢神经系统内的调节性神经递质。PD患者尾状核、扣带回、内嗅皮层、额叶皮质、海马及丘脑中5-HT水平明显降低，在PD患者的非运动症状中发挥重要作用。研究提示PD患者中缝背核合成5-HT的细胞减少，但其是否与嗅觉障碍有关尚不确定[18]。5-HT与嗅觉相关环路密切相关，Petzold等发现激活脑干内5-HT能神经元可能通过活化嗅球球旁细胞，导致嗅球传出纤维的电活动波幅减低[19]，表明5-HT在嗅球水平参与嗅觉信息传入的调节。给小鼠注射5，7-双羟色胺阻断5-HT与嗅球之间的联系可导致嗅觉减退[20]。PET研究结果提示，边缘系统5-HT受体的减少与嗅觉辨别能力障碍相关[21]。此外，5-HT具有调节其他神经递质的作用，5-HT可通过其受体调节神经突触末端DA的释放，还可以调控嗅球内谷氨酰胺能神经元的活性。综上所述，脑内5-HT能系统受损可能参与了PD嗅觉障碍的发生。

2 神经病理机制

2.1 α-突触核蛋白 2003年，Braak及其同事通过多年的神经病理学研究，创立了Braak假说[1]，对PD的病理演变及其与运动症状、非运动症状的关系做出了较合理的解释，认为PD的病理进程是可预测的过程，根据LB出现的先后分为6期：1期累及嗅球、前嗅核、迷走神经背侧运动核等，临床表现为嗅觉障碍及自主神经功能紊乱等；2期累及下位脑干，包括脊核、蓝斑等核团，临床表现为抑郁、睡眠障碍、疼痛及疲劳等；3、4期神经病理改变向上发展，累及中脑的黑质及其他深部核团和端脑，临床表现为运动症状，且上述非运动症状进一步加重；5、6期神经病理改变累及边缘系统、新皮质，临床表现为认知功能障碍和精神行为异常等。

根据Braak假说，LB的形成可能开始于嗅球、嗅束及前嗅核，并沿着嗅觉传导通路向脑内蔓延，最终可累及嗅觉皮层，如内嗅皮质等。神经病理学研究证实，LB主要是由α-突触核蛋白异常聚集形成；同时，α-突触核蛋白总量的异常增加或具有毒性构象的α-突触核蛋白的选择性增多可以导致DA能神经元的变性[22]。尸检神经病理学结果提示，α-突触核蛋白的异常沉积、LB的形成可出现在PD患者的嗅觉皮层，如嗅球、前嗅核、嗅结节、梨状皮质、内嗅区前部及眶额皮质等，其中以梨状皮质的颞部尤为明显[23-24]。然而，在嗅觉传导通路的外周部，即嗅觉感受器及嗅神经等，PD患者α-突触核蛋白的沉积与嗅觉障碍的关系与正常对照组无统计学差异，有研究显示PD患者的嗅神经上无异常α-突触核蛋白的沉积和LB的形成，在其嗅黏膜上α-突触核蛋白的表达与其他神经变性疾病及正常老年人无统计学差异[25]。

综上所述，嗅觉皮层内α-突触核蛋白的异常沉积可能导致了PD嗅觉障碍。

2.2 Tau蛋白 Tau蛋白是微管相关蛋白，是神经原纤维缠结的主要成分，其过度磷酸化和异常聚集导致神经元发生变性及功能丧失，在神经变性疾病的发生及进展中起重要作用。Macknin等发现嗅球内过表达人Tau蛋白的Ta1-3RT转基因小鼠出现明显的嗅觉障碍[26]。研究发现PD患者前嗅核内Tau蛋白水平与杏仁核及内嗅皮层LB的形成相关[27]，从而与PD嗅觉障碍相关。综上，Tau蛋白的异常可能参与PD嗅觉障碍的发生。

3 神经免疫炎性反应机制

近年研究表明，以小胶质细胞激活为特征的神经免疫炎性是PD患者脑内DA能神经元进行性变性的驱动力。小胶质细胞是脑内的神经免疫细胞，在生理状态发挥免疫监视作用，其适度激活发挥保护作用，然而其过度激活参与神经系统变性疾病的发生和进展。多种外源性及内源性物质均可激活小胶质细胞，释放大量的神经免疫炎性因子，使神经元发生变性、死亡，死亡的神经元释放细胞内容物，进一步激活小胶质细胞，导致恶性循环，促进PD进行性恶化。

嗅觉系统，尤其是嗅球，含有丰富的小胶质细胞，其活性高，抗氧化能力较弱，对线粒体功能缺陷、氧化应激及兴奋性氨基酸毒性作用更为敏感。尸检结果发现，PD患者嗅球内激活的小胶质细胞明显增多[28]。如上所述，脑内ACh水平的下降或胆碱能受体的功能障碍可能导致PD嗅觉障碍；Simone等研究发现，小胶质细胞细胞膜上胆碱能受体缺乏ACh的刺激时，可引起小胶质细胞的异常激活，造成神经免疫炎性因子，如肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平升高，从而诱发神经免疫炎性反应和神经元变性、死亡[29]。因此，ACh可能通过神经免疫炎性反应机制导致PD患者出现嗅觉障碍。此外，有研究发现应用MPTP诱导白细胞介素-1β(interleukin -1β，IL-1β)基因敲除小鼠出现PD样症状，结果发现其嗅球内小胶质细胞激活的数量明显下降，而IL-1β受体mRNA的水平明显升高[30]，推测IL-1β参与了嗅球内小胶质细胞的激活。

综上，PD嗅觉障碍可能与嗅球内小胶质细胞的激活及神经免疫炎性反应水平的升高有关。

4 其他因素

环境因素是PD的重要病因之一，多种环境因素可能通过嗅黏膜进入大脑，损伤与嗅觉相关的神经元和神经胶质细胞，从而导致嗅觉障碍的发生[31]。

空气污染物，如超细颗粒物可直接损伤人的嗅觉系统，导致嗅球出现PD相关的神经病理学改变[32]。

大量研究表明，吸入金属可直接导致嗅黏膜受损，或由相关转运体转运入脑，从而导致或加速神经元的变性、损伤[31]。空气中大量的锰可通过二价金属转运体1(divalent metal-ion transporter-1，DMT1)通过血脑屏障，在脑内大量沉积，而DMT1的多态性与PD的发病有关[33]，继而造成铁跨过血脑屏障，在脑内大量沉积。对墨西哥锰高污染区死亡的青年的尸检研究发现，嗅觉明显减退者的嗅球及嗅黏膜内存在过量的锰沉积[34]，嗅球内环氧化酶-2(cyclooxygenase，COX-2)、IL-1β及固有免疫受体CD14的表达上调，异常免疫活性的α-突触核蛋白和β-淀粉样蛋白(β-amyloid，Aβ)1-42大量沉积，诱导DA能神经元变性。因此，研究认为PD嗅觉障碍与锰导致的DA能神经元变性有关[35]。

MPTP是一种神经毒素，具有与许多环境因素，如汽车尾气、杀虫剂鱼藤酮及除草剂百草枯等相似的化学结构，能够通过选择性破坏中脑黑质DA能神经元，导致类似PD的症状，广泛应用于PD动物模型的研究中。Prediger等发现，鼻内注射MPTP比腹腔内注射能更有效地诱导啮齿类动物出现PD样症状，包括嗅觉障碍[36]、认知功能障碍及运动症状等。

综上所述，PD嗅觉障碍是多因素共同作用的结果。多种环境因素可能通过激活小胶质细胞，导致嗅觉传导通路上出现神经免疫炎性反应，神经病理蛋白，如α-突触核蛋白和tau蛋白出现异常聚集，引起神经元变性、死亡，多种神经递质系统出现紊乱，最终导致嗅觉障碍的发生。目前，关于PD嗅觉障碍可能发生机制的研究主要集中于尸检、动物实验、药理学试验及分子影像学等方面，均未直接、动态反映PD患者脑内相关机制的发生及进展的过程。PD嗅觉障碍是否独立于经典的PD神经病理学特征，是否与嗅觉系统内特定生物学标志物的变化有关，仍需深入研究。

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(本文编辑：时秋宽)

10.3969/j.issn.1006-2963.2017.01-012

国家重点研发计划“重大慢性非传染性疾病防控研究”重点专项(2016YFC1306000、2016YFC1306300)；国家自然科学基金资助项目(81571229、81071015、30770745)；国自然重点项目(81030062)；北京市自然科学基金重点项目(kz201610025030、4161004、kz200910025001)；北京市自然科学基金(7082032)；国家重点基础研究发展计划(2011CB504100)；国家科技重大专项课题(2011ZX09102-003-01)；中国科学技术部国家关键技术研究与开发项目(2013BAI09B03)；北京脑重大疾病研究院项目(BIBD-PXM2013_014226_07_000084)；北京市卫生系统高层次卫生技术人才培养计划资助项目(2009-3-26)；北京市属高等学校创新团队建设与教师职业发展计划项目(IDHT20140514)；首都临床特色应用研究(Z12110700100000)、Z12110700112161)；北京市保健科研课题(京15-2、京15-3)；北京市优秀人才培养资助项目(20071D0300400076)；首都医科大学基础-临床科研合作基金项目(2015-JL-PT-X04、14JL5、10JL49)；首都医科大学附属北京天坛医院青年科研基金(2014-YQN-YS-18、2015-YQN-15、2015-YQN-05、2015-YQN-14、2015-YQN-17)

100050 首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心(陈泽颉、王瑞丹、张巍)；100050 首都医科大学附属北京天坛医院老年病科、100050国家神经系统疾病临床医学研究中心、100069 教育部神经变性疾病重点实验室、100053北京脑重大疾病研究院帕金森病研究所、100053帕金森病研究北京市重点实验室(张巍)

张巍，Email：ttyyzw@163.com

R742.5

A

1006-2963(2017)01-0048-05

2016-04-08)