黄芪对高血压病合并代谢综合征患者早期心肾保护的临床研究

李宁荫+李秀丽+翟晓萍+王琼英+张小卫+赵锋+王小锋+樊剑云+白锋+余静

[摘要]探討黄芪对高血压病（EH）合并代谢综合征（MetS）患者的早期心肾保护作用。将226例18岁以上的EH合并MetS且无明显靶器官受损临床表现的患者，随机分配至对照组、黄芪1组和黄芪2组。对照组使用常规内科药物治疗，在此基础上黄芪1组加用黄芪浸膏胶囊10 g·d^-1，黄芪2组加用黄芪浸膏胶囊5 g·d^-1。应用彩色超声心动仪，经M型、二维及组织多普勒测定等方法评价心脏解剖结构、收缩功能及心脏舒张功能；采用放射免疫分析法评价尿微量白蛋白（MAU），同时计算估测肾小球滤过率（eGFR），随访12个月。研究方案经医院伦理委员会通过，并向中国临床试验注册中心网站注册，所有患者均行知情同意。运用SPSS软件对数据进行统计学分析。结果显示，3组患者的代谢指标治疗前后及组间疗效无明显的差异；3组患者的收缩末期容量（ESV）及左心室收缩末期内径（LVESd） 治疗后均较治疗前改善，但3组间无显著差异；加用黄芪治疗后患者的二尖瓣血流速度（Vp）得到了一定的改善（P<0.05），但3组间无显著差异；黄芪对降低MAU有显著作用（P<0.05），且黄芪1组较对照组和黄芪2组下降更为显著（P<0.05）。黄芪联合内科常规治疗与单纯内科常规治疗相比，有改善EH合并MetS患者心脏结构及收缩舒张功能，并减少MAU水平的趋势，且高剂量黄芪的心肾早期保护作用优于低剂量黄芪。但尚需长时间治疗疗效的观察，以进一步证实黄芪对EH合并MetS患者的疗效。

[关键词]黄芪； 高血压病； 代谢综合征； 心脏舒张功能； 尿微量白蛋白

[Abstract]To explore the effect of Mongolia Astragali Radix produced in Longxi of Gansu province in protecting cardiac and nephritic functions of patients of essential hypertension（EH） with metabolic syndrome（MetS）. A total of two hundred and twenty-six EH patients with MetS aged above 18 were selected. Patients were randomly divided to control group（adopted conventional medical treatment）， Astragali Radix group 1（added Astragali Radix capsules 10 g·d^-1 besides conventional medical treatment） and Astragali Radix group 2（added Astragali Radix capsules 5 g·d^-1 besides conventional medical treatment）. Cardiac anatomy structure， cardiac systolic function and diastolic function were measured by M-mode echocardiography， two-dimensional echocardiography， Doppler echocardiographic determination and tissue Doppler imaging. The level of microalbuminuria（MAU） was evaluated by radioimmunoassay. In addition， the estimated glomerular filtration rate（eGFR） was calculated by modification of diet in renal disease （MDRD） formulas. The changes of relevant indicators for cardiac and nephritic functions before and after treatment were compared during the 12-month follow-up. The study protocol was registered at the website of Chinese clinical trial register and approved by the ethics committee of second hospital of Lanzhou university. Each patient was required to sign an informed consent. SPSS software was used for statistical analysis. According to the result， compare with before treatment， the three groups show no difference in efficacy of metablic indicators. Left ventricular end-systolic volume （ESV） and left ventricular end-systolic dimension （LVESd） of all patients were improved after treatment. However， there was no significant difference among the three groups. After the addition of Astragali Radix， the mitral flow velocity（Vp） of patients was improved to some extent（P<0.05）. However， there was no significant difference among the three groups. Astragali Radix had a significant effect in reducing the MAU（P<0.05）. Moreover， the MAU level of patients in Astragali Radix group 1 decreased more significantly than the other groups（P<0.05）. Compared with conventional therapy， Astragali Radix combined with conventional therapy could improve cardiac structure， left ventricular systolic function， left ventricular diastolic function， and reduce the MAU to a certain extent in EH patients with MetS. Moreover， the effects of high-dose Astragali Radix are better than that of the low-dose Astragali Radix. However， the effect of Astragali Radix on EH patients with MetS shall be further observed to confirm its efficacy.

[Key words]Astragali Radix； hypertension； metabolic syndrome； cardiac diastolic function； urinary microalbuminuria

doi：10.4268/cjcmm20162126

高血压病（essential hypertension， EH）是心脑血管疾病的主要危险因素^[1-3]。代谢综合征（metabolic syndrome， MetS）可使2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus， T2DM）和心血管疾病（cardiovascular disease， CVD）的风险增加^[4-5]。EH与MetS并存将使心脑血管并发症的发

生率进一步升高^[6]。

由于MetS是多种代谢异常状态的集合，故其治疗措施及药物种类也因患者所患MetS组成部分的不同而有所不同。EH引起的左室肥厚和舒张功能改变，以及肾脏微量蛋白是早期靶器官损害的重要表现，早期积极治疗可以逆转，从而防止晚期心肾功能衰竭。

根据天然药物黄芪的多种药理作用，包括对糖、脂代谢和血压影响的多靶点效应，以及对肾脏及心脏的综合保护作用^[7-9]，假设在降压、调脂和降血糖等内科常规治疗的基础上，早期加用黄芪可能对EH合并MetS患者无临床症状的左室肥厚和心脏舒张功能改变，以及肾脏微量蛋白具有一定治疗作用。甘肃陇西是我国种植黄芪的生产基地之一，本研究设计在内科常规治疗的基础上，采用不同剂量的用甘肃陇西种植的蒙古属黄芪制造的黄芪浸膏胶囊，对无靶器官损害相关临床表现的EH合并MetS的患者进行为期1年的治疗，观察黄芪的早期心肾保护作用。

1 材料与方法

1.1 对象

研究对象来自2011年9月—2014年6月在兰州大学第二医院心内科、内分泌代谢科、糖尿病1科及糖尿病2科的门诊和住院部，以及医院体检中心及相关社区的EH伴MetS的患者，共谈话237例，其中对照组80人，黄芪1组78人，黄芪2组79人。其中不愿参加者6例，最终完成基线检查的患者共231例，截止目前失访5人，实际纳入226例患者，其中男性122人，女性104人，对照组76人，黄芪1组74人，黄芪2组76人。本研究于2010年10月24日通过兰州大学第二医院伦理委员会的审核及批准，审批号为20101024038；并于2011年11月29日在中国临床试验注册中心进行注册，注册题目为“黄芪对代谢综合征脏器保护的临床研究”，注册号为（中国）ChiCTR-TRC-11001747，已通过审核。

EH诊断符合《中国高血压防治指南2010》的诊断标准^[10]，MetS诊断符合修订的NCEP-ATP Ⅲ标准^[11] （2005年美国心脏协会修订该标准）的MetS 患者；NCEP-ATP Ⅲ诊断标准除血压外至少以下任何2项异常：①腹型肥胖，腰围为男>102 cm，女>88 cm （亚太-中国为男>90 cm，女>80 cm）；②血甘油三酯（triglyceride， TG）≥1.69 mmol·L^-1；③高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol， HDL-c）男性<1.04 mmol·L^-1（4 mg·L^-1），女性<1.30 mmol·L^-1（5 mg·L^-1）；④空腹血糖（fasting plasma glucose， FPG）≥6.1 mmol·L^-1（11 mg·L^-1）；⑤血压升高≥130/85 mmHg（1 mmHg= 0.133 kPa）。

1.1.1 纳入标准 年龄18～75岁；患EH无明显靶器官受损的临床表现，EH的诊断标准定为收缩压（systolic blood pressure， SBP） ≥140 mmHg和/或舒张压（diastolic blood pressure， DBP）≥90 mmHg；符合修订后的NCEP-ATP III 诊断标准中除血压升高以外，至少2项异常；对黄芪不过敏；同意进行临床试验并签署知情同意书。

1.1.2 排除标准 顽固性高血压患者；冠心病包括心绞痛及心肌梗死；有心力衰竭的症状或左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）<45%；糖尿病并发症功能失代偿者；慢性肾功能不全2期以上^[12]；大动脉炎以及外周血管疾病；脑血管疾病；甲状腺疾病；恶性肿瘤；妊娠、哺乳期和计划妊娠的患者；使用抗氧化剂的患者；各种感染急性期；各种其他器质性疾病，如肝脏、呼吸系统、血液系统、风湿性疾病等；不愿意参加试验。

1.1.3 分组及干预 符合入选的患者，签署知情同意书。按照随机数字表将患者分为黄芪1组、黄芪2组或对照组。黄芪1组，在内科常规治疗的基础上加用黄芪浸膏胶囊10 g·d^-1；黄芪2组，在内科常规治疗的基础上加用黄芪浸膏胶囊5 g·d^-1；对照组仅接受常规降压、调脂等治疗，随访12个月。

1.2 观察指标检测方法

血压测量方法：按照2011年《中国血压测量指南》要求方法进行测量。

合并MetS的EH患者基本特征及代谢指标：白细胞（white blood cell， WBC），红细胞（red blood cell， RBC）及血小板（platelet， PLT）等血常规指标采用sp-1000i仪通过电阻抗及流式细胞法检测；总胆固醇（total cholesterol， TC），低密度脂蛋白（low-density lipoprotein， LDL），丙氨酸氨基转移酶（alanine amiotransferase， ALT），天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminnotransferase， AST），血尿素氮（blood urea nitrogen， BUN）及血肌酐（creatinine， Cr）等生化檢测指标采用vitros5600仪，分别通过终点比色法、速率比色法及直接离子选择电极法检测。

心脏解剖结构及功能指标：左心室舒张末期内径（left ventricular end diastolic dimension， LVEDd），左心室收缩末期内径（left ventricular end-systolic dimension， LVESd），每搏输出量（stroke volume， SV），室间隔厚度（interventricular septal thickness， IVST），左房前后径（left atrium diameter， LAD），左室后壁厚度（left ventricular diastolic posterior wall thickness， LVPWT），左室质量（left ventricular mass， LVM），左室质量指数（left ventricular mass index， LVMI），充盈波减速时间（deceleration time， DT），充盈早期峰值速度（early diastolic peak flow velocity， E），舒张晚期充盈速度（late diastolic peak flow velocity， A），舒张早期瓣环速度（early diastolic mitral annular velocity， E′），舒张晚期瓣环速度（late diastolic mitral annular velocity， A′），心房收缩期肺静脉反向血流速度（atrial systolic pulmonary venous blood reflux speed， Ar），二尖瓣血流速度（mitral blood flow velocity，Vp）。以上各项指标为利用GE Vivid E9心血管彩超按2005年ASE测量标准^[13]及2008年ASE评价舒张功能建议^[14]执行，分别于胸骨旁左室长轴切面、心尖四腔切面，及乳头肌水平左室短轴切面获得；以上所有指标记录速度为100 mm·s^-1，测定值取3个连续心动周期的平均值。LVM的估算基于Devereu公式^[15]。体表面积（body surface area， BSA）的计算按照Du Bois推荐的公式^[16]。

LVM（g）=1.04×[（LVEDd +IVST +LVPWT）3- LVEDd3]-13.6

BSA=0.007 148×体重（kg）0.425×身高（cm）0.725

LVMI=LVM/BSA

肾脏功能指标：尿微量白蛋白（microalbuminuria， MAU）采用放射免疫法测定，血清尿酸（uric acid， UA）采用过氧化物酶偶联法检测，估测肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate， eGFR）计算采用MDRD改良公式^[17]，即eGFR（mL·min^-1·1.73 m^-2）=175×（Scr）-1.234×（年龄）-0.179，若是女性，需乘以0.79。

1.3 统计学方法

首先采用意向性（intention-to-treat， ITT）分析和符合方案集（per-protocol， PP）分析样本。ITT分析包括所有随机化入组，至少服过1次药物并有至少1次随访记录的全部病例进行分析。对未能观察到全部治疗过程的病例资料， 用最后一次观察数据结转到试验最终结果。PP分析是对符合方案集做出的分析总结，符合方案集的受试者均按照方案完成了试验全过程，且没有违反入组标准。样本量估算以独立样本频率检验样本含量公式n=2（μa+μβ）σδ²估算，取单侧a=0.05，b=0.10，查表得uα=1.96，uβ=1.28，查阅相关文献^[18]，取最大σ值（σ=0.415）和最小δ值（δ=0.19），将数值带入公式。

n=2×（1.96÷1.28）×0.4150.19=200

本研究所需樣本量为200例。考虑到随访的过程中不依从率为10%，实际所需的样本含量应为220人。采用SPSS 22.0统计软件进行统计学分析。

计量资料中，数据以±s表示，非正态分布的数据先进行相应转换，使其转换为正态分布后再进行统计学分析，采用单因素方差分析比较计量资料。各组数据先进行同质性分析，即方差齐性检验，若显著性≥0.05，表明方差齐，则组间比较采用单因素方差分析；若显著性<0.05，表明方差不齐，采用秩和检验中多个样本Kruskal-Wallis H检验，两样本成组资料的比较采用Wilcoxon秩和检验；计数资料做卡方检验；不同时间点组间比较，采用配对t检验，P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线临床资料

截止2014年6月15日，共纳入符合标准的病人231人，失访5人，226例完成PP分析， 其中对照组76人，黄芪1组74人，黄芪2组76人，其中男性122人，女性104人；于患者入组时，记录所有符合纳入标准的患者内科治疗使用药物的情况，对基本生理指标及安全性指标进行比较和评价（表1，2）。

2.2 代谢指标

治疗12个月后，将各个观察指标治疗后与治疗前的变化值，即疗效，以±s形式表示，ITT 分析显示，3组患者各项代谢指标治疗前后及组间疗效比较无显著差异（表3）。

2.3 心脏解剖结构及功能

DT 3组患者治疗后均较治疗前升高（P<0.05），但3组间疗效无差异；E/A 3组患者治疗后均较治疗前升高（P<0.05），但3组间疗效无差异；Ar随着病程的进展，3组合并MetS的EH患者治疗后均比治疗前升高（P<0.05），但3组间疗效无差异；Vp治疗后黄芪1组与2组比治疗前升高（P<0.05），但3组间疗效无差异；EDV 3组患者治疗后均比治疗前下降（P<0.05），但3组间疗效无差异；ESV 黄芪1组治疗后比治疗前下降（P<0.05），但3组间疗效无差异；LVEDd 3组患者治疗后均比治疗前升高（P<0.05），但3组间疗效无差异；LVESd 加用黄芪治疗前后无明显降低，但对照组治疗后反比治疗前显著增加（P<0.05）；SV 3组患者治疗后均比治疗前降低（P<0.05），但3组间疗效无差异；IVSDT 3组患者治疗后均比治疗前降低（P<0.05），但3组间疗效无差异；其他心脏解剖结构、左室收缩及舒张功能等各项指标并无明显的改善（表4，5）。

2.4 肾功能

合并MetS的EH患者在使用常规内科药物治疗及加用黄芪治疗12个月后，MAU水平比治疗前降低（P<0.05），且黄芪1组下降程度比对照组和黄芪2组均为显著（P<0.05）。但其他肾功能各项指标并无明显的改善（表6）。

3 讨论

本研究中，黄芪1组及黄芪2组在改善EH合并MetS患者的代谢指标方面，与对照组无明显的差异，但是黄芪在保护EH合并MetS患者的早期肾功能损害及部分心脏结构和收缩舒张功能中表现出了显著的疗效，且随着黄芪剂量的加大，疗效更为明显。

有研究报道^[19]，大多数MetS患者都伴随有EH，而在和整体MetS相比时，MetS的各个独立成分中，尤其是EH，是靶器官损害很强的预测因素^[20]。

肾素-血管紧张素-醛固酮系统（remin-angrotensin-aldosterone system，RAAS）是MetS中激活的最重要的氧化应激系统之一^[21]。

有研究显示，RAAS的上调和脂肪因子分泌的增加在EH合并MetS的疾病发展过程中发挥着非常重要的作用。而脂肪因子是非肾上腺源性醛固酮的主要来源，此外，越来越多的研究证实醛固酮将进一步加剧肾脏、心脏及血管系统的炎症反应^[22]。左心室肥厚（left ventricular hypertrophy， LVH）以及伴随的心脏舒张功能改变和肾脏早期微量蛋白尿是高血压早期心肾靶器官损害的重要特点。有研究表明，与非MetS的患者相比，MetS患者LVH的发生率显著增高^[23]。且MetS可导致左室功能不全进一步恶化，而其中EH是导致左室功能不全的主要原因^[24]。Cuspidi等^[25]研究观察到，与EH不合并MetS患者相比，未治疗的EH合并MetS患者有较高的LVMI， LVH患病率，及尿蛋白水平。MetS所导致左室功能异常的病理生理机制目前尚不完全清楚。在饮食诱导的大鼠MetS模型中，氧化应激的增加与舒张功能不全的发展相关，同时与心肌肥厚和纤维化相关^[26]。亦有研究表明，MAU与LVH有较强的关联^[27]。而这可能与潜在的系统疾病，如动脉粥样硬化或其他遗传代谢性疾病相关。Mule等^[28]报道的353名无心血管疾病及肾脏疾病的中年高血压患者的研究结果显示，MetS与增高的LVM、高尿蛋白排泄和高血压性视网膜病变的高患病率均成正相关。最新的研究证实，MetS的出现使得慢性肾脏疾病的发生率升高，

而其中血压升高发挥了很大的作用^[29]。流行病学研究显示，MetS的每个组分都与慢性肾脏疾病及MAU的流行相关^[30]。随着MetS组分数量的增加，MAU也呈现明显增加的趋势。而当比较非微量白蛋白尿患者与微量白蛋白尿患者时，MetS与MAU水平呈强相关^[31]。这种趋势在其他研究中也同样被观察到^[32-34]。MAU在EH患者中很常见，并且是肾脏早期损伤的标志。研究证实，高龄，血脂异常和高BMI是MAU的其他危险因素^[35]。且EH患者的MAU明显高于血压正常的人群^[36]。MAU的升高和eGFR的减少也已被建议为亚临床靶器官损害和增加心血管风险的综合指标^[37]。临床上，肥胖患者肾损伤的第一个迹象是蛋白尿的进展，而这将通过几年时间加速eGFR的下降^[12]。这可能与肥胖使得MetS患者的肾血流量增加、高灌注及肾小球高滤过相关^[30]。Kim等研究表明，MetS組成中的内脏脂肪组织的最高水平与MAU的最高患病率有显著相关^[38]。而胰岛素抵抗、慢性炎症及脂毒性等多种机制可用来解释MetS的肾脏损害。MetS与低水平的炎症相关，肥胖与致炎因子的增加有关，而它们则导致慢性和低水平的炎症，同时在胰岛素抵抗和血脂异常中发挥重要作用，并最终导致血管并发症^[39]。许多脂肪细胞因子还可通过导致交感神经过度兴奋及全身炎症和氧化应激，而在肾脏损害中发挥重要作用。由于考虑到MetS是一种可变的危险因素，因而MetS的早期发现和治疗是降低蛋白尿的患病率，以及在一般人群中的慢性肾脏病和终末期肾脏疾病患病率的一种有效策略^[40]。

黄芪的有效成分中约有50种左右的皂苷类，其中主要的为黄芪皂苷Ⅳ；另有5种多糖类，而这些多糖即为黄芪的重要免疫活性物质；含有大量的微量元素，如Fe，Mn，Zn，Se等；黄酮类；氨基酸类；其他类成分如黄芪皂苷类、黄芪总黄酮、黄芪多糖等^[41]。药理研究表明黄芪有双向调节机体免疫功能，增强心脏收缩力，扩张血管，减少血栓形成，增加肾血流量，升高血浆白蛋白，抗炎，抗菌及抗病毒等多种药理作用。随着医疗技术的不断更新和进展，中西医结合疗法越来越受到人们的重视。其中黄芪对MetS的治疗作用也越来越得到大家的认同。黄芪在心肌中可发挥类似非洋地黄正性肌力药物的作用，使心肌细胞钙离子内流增加、心肌细胞内环腺苷酸增多、肌浆网内钙离子释放增加等作用，使得心肌的兴奋收缩耦联增加，从而达到增加心肌收缩力，SV，LVEF及改善心脏功能等作用。同时，黄芪还通过抗脂质过氧化的过程，加强其对氧自由基的清除，并对缺氧复氧内皮细胞产生细胞保护作用，进而对早期肾脏损害及血管系统起到保护作用^[42]。本研究结果显示，黄芪1组、黄芪2组与对照组相比，对代谢功能无明显的影响，但在心脏结构及收缩功能方面，大剂量黄芪明显降低了患者的ESV，并且加用黄芪可延缓患者LVESd的进一步扩大，同时在左室舒张功能方面则明显升高了患者的Vp，而在肾脏功能早期损害方面，降低了MAU水平，且大剂量黄芪的降低疗效更明显，进一步提示，黄芪对心脏及肾脏的保护作用。但其他各项指标未观察到显著的改善，可能与本研究观察治疗的时间较短有关。

本临床研究存在的局限性是：①在方法学设计上虽采取了随机对照方案，但并未使用盲法；②12个月的随访时间对于观察心脏和肾脏损害的逆转可能较短。由于黄芪作用温和、起效较慢，故在短时间内黄芪的疗效并不十分明显，有待长期治疗的研究结果。

[致谢]兰州大学第二医院内分泌科任建功主任医师、体检中心易良才及薛莉花主任医师在收录患者，核医学科陈雪红及曹红霞主任在MAU检测，功能检查科刘尚武、柏小梅及梁炎在踝臂指数测量，中心实验室李平主任、周雅丽老师在相关血液指标检测中提供了帮助。

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[责任编辑 曹阳阳]