精神分裂症动物模型面部有效性评价的研究进展*

解 雨

（黑龙江省中医药科学院2015级硕士研究生·哈尔滨 150036）

精神分裂症动物模型面部有效性评价的研究进展*

解 雨

（黑龙江省中医药科学院2015级硕士研究生·哈尔滨 150036）

精神分裂症的动物模型在探索其病因、研究其病变机理、确定危险因素和相关生物标志物、定位相关基因靶向，及临床前治疗研究有着重要作用。然而笔者检索近年相关文献，对精神分裂症动物模型面部有效性进行综述，归纳相关文献的参考评价标准，希冀对相关领域科研工作者有所帮助。

精神分裂症 动物模型 面部有效性评价 综述

精神分裂症一种严重的精神疾病，病因尚不明确，是诸如神经递质失调，环境危险因素，神经发育破坏和遗传风险因素等多因素疾病。故评价精神分裂症的动物模型有效性复杂而困难，目前缺乏公认的、系统的评定标准。现将其面部有效性研究进展做以下综述。

1 动物模型有效性的概念及面部有效性的概念

笔者归纳模型有效性是指：精神分裂症动物模型在开发运用中能达到实验目的，动物模型的结果能转化为精神分裂症患者结果的成功性。评估精神分裂症动物模型有效性的主要标准有面部有效性（face validity）、结构有效性（construct validity）和预测有效性（predictive validity）等[1]。本文在此只探讨面部有效性的研究进展。面部有效性是在动物模型和受特定神经行为障碍影响的人之间的描述性相似性的程度，例如行为功能障碍、记忆障碍。

2 面部有效性评估的流行的参考标准[2][3][4][5]

2.1 注意功能障碍

2.1.1 潜在抑制-学习注意力的度量（LI）

LI与精神分裂症的多巴胺假说相关。LI是指预暴露的目标刺激比干扰刺激所引起的注意力少，因此学习更慢，进而设计的量化指标。对人类而言，设计行为量化计分可反应潜在抑制与多巴胺神经递质的作用效能。

Weiner提出“双头”理论，认为异常持续的LI可能与精神分裂症的阴性症状有关。而如果在治疗组中没有检测到LI的中断，则不能断定LI的表达正常。在控制中产生弱或无LI的测试参数的进一步实验对于测试LI是否可能被增强，其结果可反映了抗精神病药物对精神分裂症阴性症状的治疗作用。

2.1.2 前脉冲抑制-感觉门控的测量--PPI指数

前脉冲抑制（PPI）是感觉门控调节刺激获得更高认知层次的一种形式。当脉冲刺激发生先于较弱的刺激时，PPI对惊吓刺激的反应的抑制，精神分裂症患者会出现PPI异常。故设计前脉冲抑制测量相关实验有着较好的人类临床症状模拟性。一般通过抑制百分比来衡量PPI，即：

%PPI=（预脉冲+脉冲惊吓-单独脉冲）×100%

2.2 工作记忆和短期记忆测试

如空间工作记忆类的迷宫试验、Morris水迷宫、对象和空间识别记忆的测试以及交替行为。具体量化指标可根据动物模型行为轨迹、时间、记忆成果进行综合设计评价。

2.3 从逆向学习到注意集合转移

简化如下：S1+→奖励 vs S2-→无奖励

S1-→无奖励 vs S2+→奖励

对逆向学习到注意集合转移，设计相关的量化计分表，对于研究模型动物解决问题、判断其认知灵活性的有着一定的评价价值。

2.4 蔗糖偏好-衡量甜度的享乐价值

美国精神病学协会2000年提出蔗糖的消耗在人和动物中引起了积极或享乐反应，使得动物能够用于蔗糖奖励，可作为增强剂来激发操作学习。

在啮齿动物中，蔗糖的有益效果可以通过简单的双选择蔗糖优选试验进行评估，其中动物可以自由选择饮用蔗糖溶液或正常水形成两个类似的饮用管。

2.5 社会活动行为

社会退出主要针对社交恐惧症及其抗焦虑药物筛选的潜力的背景下啮齿动物社会互动的早期实验室检测。Crawley[6]提出的自动测试还包括在熟悉的和新颖的特定的同一设备中的偏好测试。偏好倾向被认为是社会记忆的衡量标准。研究者可以按人类相关诊断标准，设计行为量化计分。

2.6 运动特征

一些运动变化，诸如刻板运动，快速移动行为被用来测试动物模型的有效性，可设计行为量化计分。

2.7 脑部组织--前额叶皮层的体积

前额叶皮层的体积减少是精神分裂症患者的解剖特征，其体积在用于检测动物模型的有效性也有一定的价值。

3 面部有效性的讨论

虽然有学者们认为面部有效性构成模型评估的重要标准，但仍存在分歧，许多学者提出自己的研究观点，笔者将主要理由归纳为以下四点：一、精神分裂症模型在模仿症状方面非常困难。因为国际通用临床诊断标准DSM、ICD标准和我国CCMD诊断标准都是是基于从医生与患者及其家属的问诊和接触中，来进一步诊断。许多主要的临床症状是心理和行为上的，特别是幻觉，妄想和扁平化的症状，与主观感受，知觉经验和信仰有关。因此，我们无法以同样的诊断标准去判定动物模型。即使动物确实遭受幻觉和幻想的妄想，我们也无法在动物模型上形容或测量这些症状。二、精神分裂症样症状并不能确定是精神分裂症的特有症状。NHL模型具有基于许多在精神分裂症中看到的特征的表面有效性，其也在NHL模型大鼠中看到，例如前脉冲抑制和潜伏抑制的缺陷以及脑中的细胞，分子和形态学变化。虽然这些改变确实存在于患者身上，但它们既不专属于精神分裂症，更不是精神分裂症的关键症状。三、Geyer MA[7]指出：太过强调面部有效性也可能成为使用系统发育较低的动物物种开发动物模型的障碍。毕竟啮齿类动物和灵长类人类相差太大，即使鼠类和人类同源的脑组织损伤或疾病，表现出来的行为学障碍也不尽相同和相似。四、Sarter M和Bruno JP[8]提出否定观点，认为相似的行为可能源于不同的脑部功能，换而言之，不同的脑功能可能导致相同或相似的行为指标，则行为学指标的意义将大打折扣。Sarter M和Bruno JP更大胆地提出面部有效性是评估神经行为障碍动物模型不太重要的标准。结构有效性（construct validity）是动物模型最重要的标准，因为它解决了模型的基础理论的健全性，能解释模型生成的数据的框架。

4 展望

面部有效性是一些研究者认为具有重要意义的标准，但缺乏面部有效性本身并不一定会使模型无效[9]。值得一提，药理学模型和转基因模型的精神分裂症如果模型能够达到实验目的，可考虑忽略面部有效性，如NMDA受体的NR2B和NR1亚基的表达变化用于测试发育动物模型。所以模型有效性重要的是，模型涉及与被建模的条件相关的结构和过程同源的结构和过程。如果不能证明面部有效性和同源结构和过程，则该模型可判断为无效。

与此同时，我们还不了解精神分裂症的完整病理生理学，现仍缺乏可靠的解剖、遗传、分子或神经化学生物标志物，为确保全面性和科学性，关注其神经行为障碍的具体方面还是有意义的[10]。动物模型面部有效性在实现特定危险因素（如风险基因）和相关生物标志物等在行为学表现机制方面依然很重要[11]，可更有效地补充人类精神分裂症的研究，并进一步揭示病症的病因和发病机制，对神经生物学的进一步理解，并且可以实现临床和研究环境中治疗程序的改进。因此，面部有效性对评价精神分裂症动物模型仍然有着一定的价值意义。

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国家自然科学基金（81473444）