耳聋左慈丸机械制丸工艺的研究

刘献洋，段丽颖，蒋婉娟，孙 跃，邱明丰

（1上海交通大学药学院，上海200240；2上海和黄药业有限公司，上海200001）

·药学与转化医学·

耳聋左慈丸机械制丸工艺的研究

刘献洋1，2，段丽颖2，蒋婉娟2，孙 跃2，邱明丰1

（1上海交通大学药学院，上海200240；2上海和黄药业有限公司，上海200001）

目的：研究耳聋左慈丸（水蜜丸）机械制丸的工艺参数，确定最佳工艺参数.方法：首先确定药材粉碎的工艺参数，然后以丸药圆整度、重量差异为评价指标，优选耳聋左慈丸的制丸工艺参数，并进行工艺验证.结果：优选机械制丸条件为:原料粉碎成细粉、混匀，药粉与炼蜜比例为1∶0.4，加水量为7%，炼药1遍，输条频率比∶制条频率比约为0.9，出条嘴为5.0 mm，刀具为5.2 mm，制丸，75℃干燥.结论：本研究确定的工艺简便可行，制得产品各项指标稳定，可作为大生产的控制参数，并可作为其他水蜜丸机械制丸的参考.

耳聋左慈丸；水蜜丸；制备工艺

0 引言

耳聋左慈丸源于《饲鹤亭集方》，其是在六味地黄丸的基础上，增加磁石（煅）和竹叶柴胡两味药材而得，由磁石（煅）、竹叶柴胡、熟地黄、山茱萸（制）、山药、牡丹皮、茯苓、泽泻等八味中药组成，现收载于2015年版《中国药典》（一部），具有滋肾平肝之功效，用于肝肾阴虚、耳聋耳鸣、头晕目眩［1-2］.

自2015年版《中国药典》（一部）开始，耳聋左慈丸（水蜜丸）即规定了规格为每10丸重1 g，并增加了山茱萸的含量测定［1］，较以往标准有了很大的提高.传统的手工起模、泛丸工艺生产速度慢、粉尘大，由于含大量炼蜜，制备流程长使得微生物增生风险加大，生产的较多工序均凭借经验，操作过程不易标准化［3-5］.为了提高制剂的质量和稳定性，有使用压制法制备丸药的报道［6］，也有部分品种采用机械制丸的方法替代泛丸法的报道［7-9］，现采用自动制丸机对耳聋左慈丸（水蜜丸）的制丸工艺进行研究，制定出耳聋左慈丸（水蜜丸）的合理工艺参数，为大生产工艺参数的控制提供参考，同时也为其它水蜜丸产品采用机械制丸提供参考.

1 设备和材料

1.1 设备本研究所采用的设备及仪器情况见表1.

表1 实验所用设备与仪器

1.2 材料实验所需磁石（煅）、竹叶柴胡、熟地黄、山茱萸（制）、山药、牡丹皮、茯苓、泽泻等药材，以及炼蜜均经上海和黄药业有限公司质量检验部检验，符合《中国药典》（2015年版）的相关规定要求.本研究所需材料情况见表2.

表2 实验所用材料

2 处方组成

磁石（煅）20 g、竹叶柴胡20 g、熟地黄160 g、山茱萸（制）80 g、山药80 g、牡丹皮60 g、茯苓60 g、泽泻60 g，以上八味，粉碎成细粉，过筛，混匀，每100 g粉末用炼蜜35 g～50 g加适量水，制成每10丸重约1 g的水蜜丸［1］.

3 制备工艺流程

配料→粉碎→混合→制丸【混合→炼药→制丸】→干燥→质检→包装.

4 实验方法与结果

4.1 粉碎工艺参数的确认

药典要求“以上八味，粉碎成细粉，过筛，混匀”，中药复方制剂的药材粉碎时，一般混合投入粉碎，经过粗粉碎和细粉碎两步骤粉碎后可以达到预定要求.经过试验确认，耳聋左慈丸原料中，除磁石（煅）需单独水飞粉碎外，其余七味药材经过安装12 mm筛片的粗粉碎机粉碎，粗粉混合后，再经柴田粉碎机粉碎（内装有100目蚕丝网，粉碎后物料过筛），所得粉料经标准筛分选测试，可达到细粉要求（全部过80目，其中95%以上过100目）.

4.2 制丸混合工艺参数的优选混合工序为药粉、炼蜜、纯化水三者进行搅拌、混合的步骤，物料经混合，即可作为制丸的物料.经10 min、15 min、20 min三个不同的混合时间比较，以物料外观性状作为评价指标，混合干湿均匀者为佳，混合持续15 min时间.

4.3 制丸圆整度工艺参数的优选

4.3.1 因素水平的选择 经预实验，确定影响耳聋左慈丸（水蜜丸）圆整度的主要因素有:药粉与炼蜜的比例、加水量、输条频率比与制条频率比的比值、炼药次数，对每个因素设计3个水平（表3）.

表3 因素水平表

4.3.2 评价指标 以丸药圆整度作为指标，采用打分制，圆整度满分为10分.按照全部圆整、大部分圆整、一般圆整、大部分不圆整和不圆整5个等次，得分依次为10分、7.5分、5分、2.5分和0分.观察10组每组10粒丸药的圆整度情况，按照比例打分.以重量差异为指标，每批实验的丸药，取10丸为1份，每批次取10份，分别称定重量，求得平均重量，每份重量与平均重量相比较，计算每批次丸药的重量差异值［10-11］.

4.3.3 正交试验 按照正交试验表设定的条件试验［12］（表4）.

表4 正交试验

4.3.4 结果分析 以丸药圆整度为评价指标，由上表极值R大小，得到各因素的主次顺序依次为A＞B＞C＞D，工艺以A2B2C2D1为佳；以重量差异为指标，得到各因素的主次顺序依次为A＞C＞B＞D，工艺以A2C2B2D1为佳，综合上述评价指标，确定最佳工艺条件为:药粉与炼蜜比为1∶0.40，加水量（以药粉计）为7%，输条频率比:制条频率比约为0.9，炼药次数为1次.

4.4 丸重控制模具参数的优选自《中国药典》（2010年版）开始，耳聋左慈丸（水蜜丸）规定规格为每10丸重1 g或每15丸重3 g.实验中选择每10丸重1 g为目标进行调整.自动制丸机制得丸大小依靠调整出条嘴和搓丸刀具的大小进行调节，根据上述试验基础，选择了“5.0 mm出条嘴+5.2 mm刀具”和“5.2 mm出条嘴+5.5 mm刀具”两种规格模具进行实验.以重量差异为评价指标，取10丸／份，共10份，分别称重，求平均丸重，每份重量与平均重量及规格1 g相比较，计算丸重量差异，结果见表5.结果表明，使用“5.0 mm出条嘴+5.2 mm刀具”可以制得合格丸剂.

表5 丸重控制实验结果

4.5 干燥温度优选《中国药典》丸剂通则中规定，“除另有规定外，水蜜丸应在80℃以下干燥”.目前，文献报道［14-15］有较多采用微波干燥法干燥水蜜丸，但由于不清楚药物成分影响，本研究仍采用烘箱干燥，考察温度对丸药干燥时间、含量和水分的影响.

取水蜜丸三份，第一份70℃烘干，第二份75℃烘干，第三份80℃烘干，实验结果见表6.结果表明，马钱苷热稳定性较好，与文献资料［16］也相符，在80℃以下比较稳定，不易破坏.考虑到干燥效率和能耗，综合评价，确定烘干温度为75℃.

根据以上工艺参数优选结果，确定了本品的生产工艺:

配料→粉碎→混合→制丸【混合→炼药→制丸】→干燥→质检→包装.

粉碎、混合工序:磁石（煅）单独水飞，其余七味粗粉碎后加入磁石（煅）粉混合，再粉碎成细粉，细粉碎机内装100目筛网，细粉混匀.

制丸、干燥工序:按照每100 g药粉加炼蜜40 g，加纯化水7 g，混合时间15 min，炼制1遍，使用“5.0 mm出条嘴+5.2 mm刀具”为模具，制得潮丸每10丸重1.00 g～1.10 g，75℃干燥，即得.

4.6 工艺验证按上述确定工艺进行工艺验证，每批投料量为处方量的750倍.工艺验证结果见表7.工艺验证实验结果表明，全部符合质量标准要求.三批产品加速稳定性试验和长期稳定性结果表明，在有效期内产品质量合格、稳定，机械制丸工艺可行、稳定.

表6 干燥温度优选

表7 工艺验证结果

5 讨论

通过粉碎、混合、制丸、干燥温度等工艺参数的研究，确定了最佳生产工艺条件.三批验证结果表明，所选工艺条件稳定可行，生产效率和丸剂质量也有较大提高.

为了确保物料的一致性，药粉、炼蜜、纯化水需要进行混合，通过实验，混合时间选取15 min.时间太短，不能保证物料的均匀性，时间太长，物料容易变干，不利于后续的制丸.此外，针对不同品种的水蜜丸，由于药粉粘性等差异，炼蜜和纯化水的使用量也会有差异.实际生产中表明，药粉、炼蜜、纯化水混合后的含水量在20～25%左右时，比较适合后续的制丸操作.

耳聋左慈丸作为药典有规格要求的水蜜丸，在丸重控制上较一般无规格要求的水蜜丸更为严格.经过优选确定的制丸模具为“5.0 mm出条嘴+5.2 mm刀具”，但在实际生产中发现，连续生产一段时间后，由于出条嘴与物料摩擦，出条嘴的孔径会变大，因此，需要定期监测出条嘴的大小，超出一定限度后，应及时予以更换.

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Study on mechanical pelleting technology of Erlong Zuoci pills

LIU Xian-Yang1，2，DUAN Li-Ying2，JIANG Wan-Juan2，SUN Yue2，QIU Ming-Feng1
1School of pharmacy，Shanghai Jiao Tong University，Shanghai 200240；2Shanghai Hutchison Pharmaceuticals Co.，Ltd.，Shanghai 200001，China

AIM:To study the preparative technology parameters of Erlong Zuoci pills（water-honeyed pills），and to select the optimum technology parameters.METHODS:The optimum technology parameters of crushing were selected firstly，then the roundness and weight variation of pills were selected as evaluation indexes to optimize the process parameters of Erlong Zuoci pills.The technology was validated afterwards.RESULTS:The optimum technology parameters of crushing were selected firstly.Then the roundness and weight variation of pills were selected as evaluation indexes to optimize the process parameters of Erlong Zuoci pills.The technology was validated afterwards.CONCLUSION:The optimum technology is simple and feasible.The quality of pills is stable.It can be used for large scale production or reference for mechanical pelleting technology of other water-honeyed pills.

Erlong Zuoci pills；water-honeyed pills；preparative technology

R283

A

2095-6894（2017）01-61-04

2016-11-18；接受日期：2016-12-05

上海市科委“科技创新行动计划”生物医药领域科技支撑项目（13401900801）

刘献洋.在职研究生，工程师.研究方向:中成药的工艺技术研究和生产管理.E-mail:xyliu＠shpl.com.cn

邱明丰.研究方向:中药新制剂与新剂型研究.E-mail:mfqiu＠sjtu.edu.cn