他汀类药物在儿童家族性高胆固醇血症治疗中的研究进展

樊志文综述 戴红梅审校

中南大学湘雅三医院儿科（湖南长沙 410013）

他汀类药物在儿童家族性高胆固醇血症治疗中的研究进展

樊志文综述 戴红梅审校

中南大学湘雅三医院儿科（湖南长沙 410013）

家族性高胆固醇血症（FH）是一种常染色体显性遗传的脂质代谢障碍疾病，由于FH早期就可引起动脉粥样硬化病变，增加患者严重心血管疾病的患病风险和死亡风险，因此目前越来越强调患者自儿童期就使用他汀类药物进行治疗，以改善远期预后。文章综述他汀类药物治疗儿童FH的必要性、有效性和安全性，同时也提出目前存在的一些问题和思考。

家族性高胆固醇血症； 他汀类药物； 儿童

家族性高胆固醇血症（familial hypereholesterolemia，FH）是一种常染色体单基因显性遗传病。FH的主要发病机制为编码低密度脂蛋白-胆固醇（defective low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）受体的基因或与LDL-C受体功能相关基因的突变，导致肝细胞表面的LDL-C受体缺陷，使得LDL-C清除率下降，血清LDL-C水平上升[1-3]。血清胆固醇大量增多导致其在动脉血管壁积聚，尤其是在冠状动脉和主动脉，这会促进动脉粥样硬化的发展，进而导致冠心病（coronary heart disease，CHD)[4]。

根据显性遗传特点，FH的临床表型分为纯合子型和杂合子型。最新的流行病学研究表明，全球杂合子型FH的发病率约为1/200～1/300，估计全世界共有超过3 000万的FH患者，中国的FH患者估计在300万以上，纯合子发病率估计为1/16万～1/30万[5,6]。FH的诊断金标准是基因检测，临床诊断主要依据血清LDL-C显著升高与阳性家族史。FH患者在儿童期即可出现高胆固醇血症，其血清总胆固醇水平较正常人高出6～8倍[7,8]。冠状动脉粥样硬化的最小发病年龄在杂合子FH的男性患者是17岁，女性是25岁。若不及时治疗，FH患者中50%的男性以及30%的女性在60岁以前可出现冠心病[9,10]。

1 儿童FH患者与动脉粥样硬化

尽管杂合子FH患者在儿童期发生心血管病变极为罕见，但已有研究证实，其血管壁在功能及形态学上已经出现了相应的改变，比如流量受损所介导的臂状动脉扩张以及颈动脉内膜中层厚度（carotid intimamedia thickness，cIMT）增厚，此两者均是动脉硬化性血管疾病的标志。由此提示FH患者从儿童期便已经出现动脉硬化。研究结果还提示，FH儿童的cIMT平均值在8岁时就已明显高于非FH儿童[11,12]。也有研究报道，在青年FH患者中就已出现心肌缺血或冠状动脉狭窄的情况[13,14]。因此，对儿童FH患者进行早期干预可以减缓动脉粥样硬化的进展，降低心血管疾病的发病率。

2 儿童FH患者的早期降脂治疗

关于儿童和青少年FH患者治疗的首要前提是加强生活方式管理，包括限制饮食脂肪和胆固醇的摄入。但对于大多数FH患者来说，生活方式管理并不能使LDL-C达到预期的水平。此外，也推荐FH患者增加植物甾醇、甾烷醇、ω-3脂肪酸类等的摄入[15,16]。但值得注意的是，虽然植物固醇的摄入可以降低高脂血症儿童的LDL-C水平，但目前并没有发现低脂饮食或其他的任何饮食干预措施可以预防FH患者心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）的发生[17,18]。也有研究表明，虽然饮食控制以及胆酸螯合剂在儿童中的使用被证实安全有效，但FH患儿对这样的治疗耐受性以及配合程度都较差，从而难以达到理想的降脂效果[19, 20]。

因此，儿童FH患者需要药物治疗，但由于胆固醇是类固醇及性激素的前体，在儿童生长发育中起着重要作用，因此在FH儿童患者中进行降脂药物治疗一直存在争议。美国心脏病协会制定的指南提出，对于LDL-C ＞4.9 mmol/L的FH患者方需要进行降脂药物治疗[21]。欧洲动脉粥样硬化学会推荐，对于FH患者LDL-C的目标值，8～10岁儿童是＜4.0 mmol/L，＞10岁是＜3.5 mmol/L，成年人＜2.5 mmol/L，已经发生心血管事件或者患糖尿病的成年人则是＜1.8 mmol/L[15]。若不能达到此目标值则至少也要将LDL-C下降至原来的50%。这也是美国国家脂类协会与英国国家卫生优化研究所所推荐的。

对于FH患者而言，降脂治疗应该越早越好，FH患者自青少年期就必须进行相应治疗。为了尽可能达到目前指南设定的血脂控制目标，目前对于杂合子FH患儿一般推荐从8岁开始就考虑开始使用他汀类药物治疗[15,22-24]，并且严格执行以达到延迟其心血管后遗症的发病时间。由于纯合子FH患者多于幼童时期就发生严重心血管疾病，所以目前认为在发现之后就应该尽早治疗，一般不迟于7岁[25]。常规剂量的他汀类药物治疗效果欠佳，而国人对大剂量他汀药物的耐受性普遍较西方人差[26]。因而对于纯合子FH患儿最安全和有效的治疗方法是血浆清除，同时结合他汀类药物治疗[25]。

3 他汀类药物是治疗儿童FH患者的首选药物

美国胆固醇教育计划（National Cholesterol Education Program，NCEP）通过收集大量临床证据后制定了成人FH的治疗指南，其中他汀类药物被推荐为FH患者的一线治疗药物[27]。他汀类药物是3-羟-3-甲戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，可通过减少HMG-CoA还原酶转化成甲羟戊酸这一限速反应来限制胆固醇的合成。除了能通过剂量依赖方式降低LDL-C水平外，他汀类还被证实能够促进內皮细胞发挥作用，稳定动脉粥样硬化斑块，降低氧化应激和炎症反应程度及抑制血栓生成反应，从而降低罹患冠状动脉疾病、中风以及外周血管疾病的发病率[28]。经过大样本的临床研究，他汀类被证实可降低CVD的发生率及病死率，延长有CVD并发症的FH患者的生存时间，并被证明是安全和有良好耐受性的药剂。因此，推荐这类药为FH患者的首选药。基于他汀类药物在成年FH中使用的有效性及安全性，其在儿童中的推广很值得期待[15]。

美国食品和药品管理局目前批准的他汀类药物中，经过剂量调整的阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、氯伐他汀等的给药方案适用于＞10岁的FH患儿；普伐他汀则适用于＞8岁患儿；而在欧洲则批准了瑞舒伐他汀用于＞6岁患儿；澳大利亚批准阿托伐他汀用于＞6岁患儿。

但目前研究表明，根据儿童体质量调整过的他汀类药物治疗方案中，大部分儿童FH患者不能达到目标LDL-C水平，这提示可能需要进一步强化降脂治疗方案，增加他汀类药物的使用剂量[29]。

4 他汀类药物治疗儿童FH患者的有效性

自1990年来，一系列关于儿童FH患者中他汀类药物使用有效性和安全性的临床研究得以开展，所有的研究都证实他汀类对于儿童FH治疗有效。

首先，他汀类可以有效地降血脂，其降低血清胆固醇水平可达23%，降低LDL-C水平则存在一定的波动，40 mg洛伐他汀可使其降低21%，而10～20 mg阿伐他汀可降低39%[30]。Wiegman等[31]的研究显示，经普伐他汀20 mg/d（≤14岁）或40 mg/d（≥14岁）治疗后，患儿血浆LDL-C水平平均下降24.1%±0.3%。在de Jongh等[32]对7个国家的173例9～18岁杂合子FH患儿进行的国际多中心随机双盲安慰剂对照研究中，患儿经历4周洗脱期后随机分入辛伐他汀组和对照组，辛伐他汀组用药剂量从最初的10 mg逐渐增至40 mg；48周后，患儿血浆胆固醇水平显著下降，LDL-C、总胆固醇（TC）、载脂蛋白B（Apo-B）及三酰甘油（TG）分别下降41%、31%、34%和9%。Lawf等[33]观察到阿托伐他汀10～20 mg/d可将FH患儿LDL-C水平降低39%，其中7例纯合子型FH患儿在单用20～80 mg/d的阿托伐他汀后，LDL-C水平降低20%～30%。此外，也有研究显示普伐他汀也可显著降低平均LDL-C水平[34]。相似的，他汀类也可起到轻微减低ApoB的作用，但剂量差异较大，40 mg洛伐他汀可降低ApoB至16%，而20 mg的阿伐他汀可使其降低至35%[35]。也有报道辛伐他汀可使ApoA1升高达2.43%。但尚没有研究证实其可显著改变三酰甘油水平[36]。另外还有一项针对54名10～17岁月经初潮后女性FH患者的双盲、随机、对照研究发现，20 mg/d洛伐他汀治疗4周，然后40 mg洛伐他汀治疗20周，可使LDL-C降低23%～72%，总三酰甘油下降17%～22%，ApoB在第四周可降低20%，第24周降低23%。而在两个治疗组之间三酰甘油、极低密度脂蛋白（VLDL-C）或者ApoA1的改变没有显著差异[37]。在对11项临床试验及7项前瞻性病例研究的meta分析中，6项研究显示LDL-C有显著下降，ApoB蛋白大幅度下降，而HDL呈现轻微但具统计学差异的上升，ApoA1未出现显著改变，关于甘油三脂，尚没有显著改变的证据[38]。

其次，他汀类还可对动脉粥样硬化起到保护性作用。2007年，Rodenburg等[39]经过多变量分析显示，20～40 mg普伐他汀治疗后患儿cIMT与他汀药物治疗的起始年龄相关，早期开展他汀类药物治疗可以显著减轻青少年期cIMT病变的进展。Wiegman等[40]通过对240名8～18岁FH患者的随机双盲对照研究显示，普伐他汀治疗后平均cIMT有明显的逆转趋势，但是安慰剂组的cIMT却明显加重。在一项十年的跟踪随访研究中发现，FH患者经过十年的他汀类药物治疗后，其平均LDL-C水平依然明显高于正常人，而且也高于目前指南推荐的标准；同时，其平均cIMT也高于正常[41]。但值得一提的是，经过十年他汀类药物治疗的FH患者cIMT的增加程度和正常基本相同，这表明他汀类药物的长期治疗确实是非常有效，可减缓cIMT的进展。

第三，他汀类药物可以有效减少FH患者死亡率。一项研究比较了儿童时期就使用他汀类药物治疗方案的FH患者和他们患有FH的父母（在成年阶段才使用他汀类药物治疗方案）之间的CVD发病率和心血管事件死亡率，结果发现在30岁时，早期使用他汀类药物患者的存活率是100%，而其患有FH的父母的存活率是93%，表明在儿童阶段使用他汀类药物可有效减少FH患者早期CVD事件及患者的死亡率[29]。

综上所述，他汀类药物作为FH患儿的一线治疗方案，其疗效是明确的。儿童阶段使用他汀类药物可以明显降低血脂水平，减缓动脉粥样硬化的进展，降低FH患者早期CVD事件及患者的死亡率。

5 儿童FH患者长期使用他汀类药物的安全性

一些短期的研究表明，他汀类药物是安全、耐受良好的，并可降低血清胆固醇水平和减缓cIMT发展过程。但在FH患儿中，由于他汀类药物一旦开始使用则必须终身服用，人们特别关注的是他汀类药物能否在不影响儿童正常生长发育及无严重不良反应的前提下预防CVD的发生。

在一项对接受普伐他汀治疗的FH患儿长达10年的随访研究中发现，治疗组与对照组之间实验室指标没有显著差异，总体他汀类药物的耐受性良好[41]。在这项研究中，194例接受他汀类药物治疗的儿童FH患者只有3例因不良反应而停止他汀类药物治疗（分别是消化道症状、疲乏和头痛），但是没有严重不良反应报道。在一项有关他汀类药物治疗不良反应的荟萃分析中显示，FH患儿中不良事件发生率、性发育水平、肌毒性、肝脏毒性等与安慰剂组相比均无明显统计学差异[42]。在针对186例8～18岁FH患儿为期4～4.5年的20～40 mg普伐他汀治疗的随访研究中并没有发现任何严重的不良反应[43]。214例8～18岁FH患儿在为期2年的普伐他汀（20 mg/d）治疗后，生长发育、性成熟、激素水平、血清肌酐及肌酶水平与对照组无显著差异[40]。另一项针对173例9～18岁患儿的研究也显示，辛伐他汀40 mg 对杂合子FH儿童治疗有效且可耐受[44]。这些提示他汀类对儿童FH患者治疗效果好，且有很好的安全性和耐受性，目前研究并未发现其对儿童的生长发育有显著的不良影响。

近年来也有少数研究报道他汀类药物的不良反应。如瑞舒伐他汀治疗的FH患儿中87%的有轻微不良事件发生，包括鼻咽炎（44%）、头痛（23%），还有3例患儿因为不能忍受治疗相关的不良反应而停止治疗，这些不良反应包括恶心、偏头痛和感觉异常。但所有患儿的实验室指标都没有发现异常，且其生长发育指标都在正常范围[45]。美国已报道38例成人服用他汀类药物时出现横纹肌溶解症，以及危及患者生命的严重不良反应，而儿童中尚未见相关报道。最近关于成人使用他汀类药物的安全性的综述指出，每100 000人中有3人发生横纹肌溶解症[46]。

总体来说，目前的临床研究表明，他汀药物用于儿童FH患者的治疗是安全的，但是对儿童和青少年的肝功能和肌肉安全性应该长期监测。值得注意的是，对于FH患儿的降脂治疗往往要使用中等剂量或大剂量才能达到目标LDL-C水平[47]，而中国人群使用相应剂量的情况下其肝酶升高率和肌病风险均远超西方国家人群[26]，因此对于国内FH患儿他汀类药物的安全性仍需进一步评估。

综上所述，目前的研究证实他汀类药物在FH患儿中的使用是有效而且安全的，推荐适用于8岁以上杂合子FH患儿以及已经确诊的任何年龄段纯合子FH患儿。当FH患儿在饮食及运动治疗无效时，应考虑尽早使用他汀类药物降脂治疗，以减缓早期动脉粥样硬化的发展，降低成年后冠心病的发病率和死亡发生率。根据国外对于FH患儿他汀类药物治疗的研究结果以及国内成人降脂的治疗经验，一般认为阿托伐他汀、瑞舒伐他汀及普伐他汀都可以优先选择。值得注意的是，相关的研究资料多来源于国外，目前急需国内FH患儿临床研究资料以进一步制定符合国情的治疗方案，而且他汀类药物在中国儿童FH中使用的长期安全性及耐受性仍需持续关注。

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Progress in research of statins in the treatment of familial hypercholesterolemia in children

Reviewer: FAN Zhiwen,Reviser: DAI Hongmei (Department of Pediatrics, The Third Xiangya Hospital of Central South University, Changsha 410013,Hunan, China）

Familial hypercholesterolemia (FH) is an autosomal dominant disorder of lipid metabolism. Because the early FH can cause atherosclerosis, the morbid and mortality of severe cardiovascular disease are increased in patients. Thus more and more emphasis has been put on treatment with statin since childhood so as to improve the long-term prognosis. This article reviews the necessity, effectiveness and safety of statins in the treatment of FH in children, and also presents some existing problems and thoughts.

familial hypercholesterolemia; statin; child

2016-11-14)

(本文编辑：蔡虹蔚)

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.07.020