2015年巴西寨卡病毒感染与小头畸形之间可能存在的关联

2015年初，通过伊蚊传播的寨卡病毒在登革热病毒流行地区巴西的东北部暴发，该病毒属于黄病毒属。2015年9月，寨卡病毒流行地区开始出现关于小头畸形患儿的报道，且报道数量呈现增加的趋势。与此同时，有2名妇女产前超声检查发现有胎儿畸形，在她们的羊水中也检测出寨卡病毒RNA。巴西卫生部（Ministry of Health， MoH）成立了专项调查组，调查母亲孕期寨卡病毒感染与胎儿小头畸形的关系，并成立了登记中心调查小头畸形的发病情况（根据出生性别和胎龄测量新生儿头围比平均值小2个标准差）和怀孕期间妇女疑似感染过寨卡病毒与其妊娠之间的关联。其中有一组病例被上报到登记中心，该病例包括35例小头畸形患儿，他们在2015年8—10月期间出生于巴西8个州中（共26个州）。该35例患儿的母亲在怀孕期间都曾居住在或走访过寨卡病毒流行的地区，其中25例（71%）患儿有严重畸形（根据出生性别和胎龄测量新生儿头围比平均值小3个标准差），17例（49%）患儿至少有一项神经系统异常，27例参加神经影像学研究的患儿均有异常，其他先天性感染试验均为阴性。作为项目评价的一部分，所有患儿都进行了腰椎穿刺，并将脑脊液样本送往巴西的参考实验室进行寨卡病毒检测（检测结果尚未公布）。怀孕期间寨卡病毒感染与小头畸形的关联，以及与寨卡病毒感染相关的其他不良妊娠结局还需要进一步的研究来确定。在寨卡病毒流行地区，孕妇应保护自己避免被蚊虫叮咬，保护措施包括：在室内使用空调、屏风或蚊帐，穿着长袖衣服和裤子，在户外配备氯菊酯处理的服装和装备及使用驱虫剂。孕妇及哺乳期妇女可以根据产品标签使用美国环境保护署（Environmental Protection Agency， EPA）注册的所有驱虫剂。

2015年初，寨卡病毒在巴西东北部暴发。2015年9月，卫生部门开始收到该地区出生婴儿畸形的数量增加的报告。10月，根据出生证明审查和对主要的先天性异常的描述，与先前的报告相比（大约为0.5/万活产婴儿），MoH证实在巴西东北部出生畸形的发病率增加。MoH迅速成立了小頭畸形登记中心。 2015年11月17日，MoH在其网站上报告了出生畸形病例增加，以及小头畸形与怀孕期间感染寨卡病毒的可能关联。同时，泛美卫生组织（Pan American Health Organization， PAHO）发布了关于巴西小头畸形事件增加的警报。12月，PAHO报道通过逆转录聚合酶链反应（RTPCR）在羊水中鉴定出寨卡病毒RNA，羊水标本来自2名孕妇，她们的胎儿产前超声发现有小头畸形；在新生儿期，小头畸形死亡患儿的包括脑部在内的多个器官组织中，鉴定出寨卡病毒RNA。这些事件促使MoH、欧洲的疾病预防控制中心，以及美国疾病预防控制中心（CDC）发布了关于小头畸形可能与近期寨卡病毒感染暴发关联的警报。

MoH在全国范围内制定了一项综合方案，以期发现所有小头畸形患儿和所有在怀孕期间涉嫌寨卡病毒感染的妇女，并对他们进行调查。此外，巴西医学遗传学协会建立了寨卡胚胎病专项调查组，其中包括临床遗传学家、产科医师、儿科、神经科和放射科医师，他们负责审查所有小头畸形的事件以及怀孕期间涉嫌感染寨卡病毒的母亲所生的所有婴儿。专项调查组成员用一种标准化的电子表格，收集关于孕期（包括接触史、症状、实验室测试）和婴幼儿体检及其他的数据。小头畸形定义为根据出生胎龄和性别测量的新生儿头围比平均值小2个标准差。寨卡病毒感染难以进行回顾性确认，因为血清免疫学检查可能与其他黄病毒感染发生交叉反应，尤其是登革热病毒。因此，将母亲怀孕期间出疹性疾病的报告用作潜在寨卡病毒感染的替代指标。

虽然有37例小头畸形的婴儿参加了评估，但只有35例被纳入本报告。有2例患儿被排除：1例患儿有常染色体隐性遗传畸形，另1例有巨细胞病毒感染。整体而言，小头畸形患儿的母亲中，有26例（74%）报告称她们在第1次（n= 21）或第2次孕早期出现了皮疹（表1）。包括无皮疹史在内的所有母亲都曾经居住在或在怀孕期间到过寨卡病毒流行地区。25例（74%）患儿有严重畸形（根据胎龄头围比平均值小3个标准差）。颅脑CT和超声检查显示畸形患儿大脑广泛钙化，主要分布在脑室周围、脑实质和丘脑区域，以及大脑基底节，并有约1/3钙化与细胞移形异常（如无脑回畸形和巨脑回畸形）相关。继发于皮质/皮质下萎缩的脑室扩大也经常有报道。在11例（31%）患儿中还发现，过度和冗余的头皮皮肤也暗示急性宫内脑损伤，提示脑生长停滞，但不影响头皮皮肤的生长。4例（11%）患儿的关节挛缩（先天性挛缩），提示中枢或周围神经系统受累。队列中所有35例患儿梅毒、弓形体病、风疹、细胞巨化病毒，以及单纯疱疹病毒感染测试阴性。报名参加队列的所有患儿脑脊液标本都被送往巴西的参考实验室进行寨卡病毒检测（检测结果尚未公布）。

讨论

小头畸形通常由异常的脑部发育导致。小头畸形的长期影响取决于大脑底层异常的程度，可从轻度发育延迟到严重的运动和智力缺陷，例如脑瘫。除了先天性感染，小头畸形还可能由染色体异常、接触毒品、乙醇或其他环境毒素、头骨过早融合（颅缝早闭）和某些代谢紊乱导致。某一地区小头畸形患儿数量突然增加，同时该地区近期发生过新的流行性病毒暴发，则表明该地区的先天性感染性脑损伤可能与该新流行的病毒有关系。产妇感染和胎儿先天性异常之间的关联早已被认识，特别是在妊娠12周内＼[8＼]发生的感染。巴西的疫苗接种计划已经消除了一些感染导致的先天性异常，例如风疹。宫内感染可影响胎儿的多器官系统，并且许多都具有特定的脑损伤，包括小头畸形，钙化（主要出现在脑室周围，也出现在基底节和脑实质），脑室，神经元迁移障碍（巨脑回、多小脑、无脑回畸形、脑裂畸形），小脑发育不全和白质异常。持续的监测和对新发病例的评价对描述寨卡病毒相关的潜在宫内感染的表型谱很重要。此外，一些包括病例对照研究在内的特定研究可用来确定因果关系、潜在风险的大小，以及其他可能的风险因素。

美國CDC近期检测了若干标本，标本采自2名流产妇女和2名出生后不久就死亡的小头畸形患儿。该4名病例均来自巴西且寨卡病毒检测阳性，这表明患儿在母亲宫内已感染寨卡病毒。足月患儿的大脑中存在寨卡病毒，其基因序列分析表明，4名病例的病毒与目前流行于巴西的寨卡病毒株相同。4名母亲在怀孕期间都曾有达发热性出疹。

MoH制定了预防战略，包括努力通过去除积水容器以消除蚊虫孳生的场所，以及个人防护措施的建议，即通过使用驱虫剂防止孕妇被蚊子叮咬、穿长袖衬衫和长裤、使用蚊帐，以及风险沟通和社区动员。孕妇及哺乳期妇女可以根据产品标签使用所有EPA注册的驱虫剂。

本报告中的调查结果至少有4个局限性。首先，巴西出生畸形患病率约为0.5/万活产婴儿（通过出生证明计算），比1/万～2/万活产婴儿的预计偏少，这可能表明巴西出生畸形情况被低估。尽管一些特别通告条例可能会增加病例报告的数量，但是仅在2015年下半年，MoH接到超过3 000例疑似出生畸形（约20/万活产婴儿）的报告，这表明出生畸形患病率急剧增加。其次，在11月MoH发布警报之前，虽然已经对先天性异常的描述进行了报道，但是婴儿头围仍属于非常规记录，因此出生畸形的轻度病例可能没有被报道。之后由于MoH的警报和媒体对病毒暴发的报道，对小头畸形的监测和医师的疑似病例报告都有所增加。再次，由于婴儿及其母亲的寨卡病毒感染不是由实验室确诊的，怀孕期间非特异性出疹性疾病可能存在回忆偏倚，并有可能导致潜在的寨卡病毒暴露错误分类。最后，本报告没有对宫内感染的其他特征进行评论，如肝脾肿大、皮疹和脉络膜视网膜炎，也未评论已报告的疑似寨卡病毒感染的特征，包括听力丧失、面色苍白和吞咽困难。

截至2016年1月，已证实美洲的19个国家（除巴西以外）已有寨卡病毒的本地传播。虽然包括乌拉圭和阿根廷等在内的其他美洲国家尚未出现寨卡病毒本地传播的报道，但是作为病毒载体的埃及伊蚊是寨卡病毒在这些国家中进一步传播的潜在危险因素。

翻译：朱秋丽审校：陆仁敏

译自Morbidity and Mortality Weekly Report 2016年第65卷第3期5962页

原文及参考文献请浏览：

http：//www.cdc.gov/mmwr/volumes/65/wr/pdfs/mm6503e2.pdf